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Todo empezó con un conejo: desentrañando el misterio de la memoria
Medio siglo después del descubrimiento de la potenciación a largo plazo, todavía estamos aprendiendo cómo el cerebro logra recordar.
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Es un día lluvioso de julio de 2024 y Tim Bliss y Terje Lømo están de muy buen humor, riéndose y haciendo bromas mientras almuerzan, y, de vez en cuando, golpean la mesa para dejar algo en claro. Están en la casa de Lømo cerca de Oslo, Noruega, donde se reunieron para escribir sobre el fallecido neurocientífico Per Andersen, en cuyo laboratorio realizaron experimentos innovadores hace más de 50 años.
El dúo solo escribió un artículo científico en conjunto, en 1973, pero ese trabajo ahora se considera un punto de inflexión en el estudio del aprendizaje y la memoria. Publicado en el Journal of Physiology, fue la primera demostración de que cuando una neurona —una célula que recibe y envía señales a lo largo del sistema nervioso— emite señales hacia otra neurona con la suficiente frecuencia, la segunda neurona responderá más fuertemente a nuevas señales, no solo durante segundos o minutos, sino durante horas.
Se necesitaron décadas para comprender plenamente las implicaciones de su investigación, pero Bliss y Lømo habían descubierto algo trascendental: un fenómeno llamado potenciación a largo plazo, o LTP por sus siglas en inglés, que los investigadores ahora saben que es fundamental para la capacidad del cerebro de aprender y recordar. Hoy, los científicos coinciden en que la LTP juega un papel clave en el fortalecimiento de las conexiones neuronales, o sinapsis, que permiten que el cerebro se ajuste en respuesta a la experiencia. Y cada vez hay más evidencia que sugiere que la LTP también puede ser crucial en una variedad de problemas, incluidos los déficits de memoria y los trastornos del dolor.
Bliss y Lømo nunca escribieron otro artículo de investigación juntos. De hecho, pronto dejarían de trabajar en la LTP —Bliss durante cerca de una década; Lømo, por el resto de su vida—. Aunque los investigadores sabían que habían descubierto algo importante, al principio el artículo “no tuvo gran repercusión”, dice Bliss.
A principios de los años setenta, el neurocientífico Eric Kandel había demostrado que algunas formas simples de aprendizaje pueden explicarse mediante cambios químicos en las sinapsis —al menos en una especie de babosa de mar—. Pero los científicos aún no sabían si esos hallazgos se aplicaban a los mamíferos o si podían explicar tipos de aprendizaje más complejos y duraderos, como la formación de recuerdos que pueden durar años.
El origen de la memoria
Lømo descubrió la LTP cuando estaba buscando otra cosa. En Oslo estaba estudiando una región del cerebro llamada hipocampo que, según algunas evidencias, era clave para almacenar recuerdos en los mamíferos. Lømo quería saber si los pulsos eléctricos repetidos, que imitaban a grandes rasgos las señales neuronales, podrían hacer que las neuronas del hipocampo fueran más sensibles a la estimulación posterior, como sugerían estudios anteriores. Para averiguarlo, administró pulsos cronometrados de corriente eléctrica a las neuronas de conejos vivos. Para su sorpresa, las respuestas de las células aumentaron, a veces durante más de unos pocos minutos. Pero estudiar estos efectos duraderos requería mucho tiempo y Lømo tenía mucho trabajo por hacer.
Aunque los investigadores sabían que habían descubierto algo importante, al principio el artículo “no tuvo gran repercusión”, dice Bliss.
Pero entonces llegó a Oslo el neurocientífico británico Tim Bliss. Durante sus estudios de doctorado en la Universidad McGill, en Canadá, Bliss había intentado en vano encontrar un fenómeno similar en el cerebro de los gatos. Así que, cuando se enteró del intrigante descubrimiento de Lømo, lo convenció de que se tomara un día libre a la semana para investigarlo más a fondo.
Utilizaron un osciloscopio, que mostraba las respuestas eléctricas de las neuronas en forma de onda. Fotografiaban cada respuesta para analizarla después, lo que les permitía comparar la actividad de una neurona que no habían estimulado con otra que había sido sometida a estímulos con frecuencia.
Las fotografías se revelaban en el Instituto de Neurofisiología, en el corazón de Oslo, donde ambos trabajaban, y luego los rollos de película se colgaban en la escalera para secarlos, desde el piso superior hasta el sótano. Después, se sentaban frente a una caja de luz y usaban papel impreso con cuadrados milimétricos para medir y comparar el tamaño de las respuestas que habían fotografiado.
Tim Bliss (izquierda) y Terje Lømo (derecha), quienes descubrieron y describieron la LTP, miran un viejo rollo de película del tipo que usaban para registrar la actividad neuronal en sus primeros experimentos.
CRÉDITO: TIM VERNIMMEN
Los resultados fueron inequívocos: después de un breve período de estimulación a alta frecuencia, las oscilaciones se volvían más pronunciadas por hasta 10 horas, lo que indicaba que las neuronas del hipocampo del conejo respondían de manera más fuerte —un cambio duradero que más tarde se conocería como potenciación a largo plazo (LTP)—. Esto se parecía mucho al tipo de actividad que muchos científicos sospechaban que era la raíz del aprendizaje y la memoria.
“Fue fantástico”, dice Lømo. “Y estábamos muy emocionados”, añade Bliss. Pero Bliss y Lømo aún no estaban preparados para publicar: primero, querían entender mejor sus hallazgos. Así que cuando ambos se mudaron a Londres para trabajar en diferentes instituciones, continuaron sus reuniones semanales allí. Sin embargo, para su consternación, no pudieron recrear sus resultados iniciales. Y cuando Lømo regresó a Oslo en 1971, para volver a intentarlo en el laboratorio original, los experimentos tampoco funcionaron allí.
Después de años de reflexión, ahora coinciden en que los conejos que utilizaron en la segunda serie de experimentos probablemente estaban estresados. Ahora se sabe que el estrés aumenta la LTP en algunas partes del hipocampo, pero la suprime en otras, incluida la región donde Lømo y Bliss midieron la actividad de las neuronas, dice Lømo.
Reproducir sus primeros resultados resultó tan difícil que Lømo decidió seguir adelante y, en su lugar, estudiar cómo interactúan las neuronas con los músculos. Bliss, por su parte, tuvo cierto éxito al demostrar la LTP en conejos que no habían sido sedados durante el experimento, sino que estaban despiertos, con los electrodos implantados en sus cerebros. Fue el colaborador de Bliss en este trabajo, Tony Gardner-Medwin, quien presionó para que los dos estudios se publicaran uno tras otro, en 1973. Después de años de postergación, Bliss y Lømo publicaron su artículo.
Mecanismos de aprendizaje
Al principio, el fenómeno que descubrieron Bliss y Lømo “no captó realmente la atención que tiene ahora”, dice Mark Bear, neurocientífico del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT). Cuando Bear cursó estudios de posgrado en 1979, agrega, la LTP “todavía no estaba en los libros de texto”. No obstante, un pequeño pero creciente grupo de investigadores se sintió intrigado.
A principios de los años ochenta, varios avances tecnológicos habían hecho que el estudio de la LTP fuera más manejable. Usando cortes de hipocampo que podían mantenerse vivos fuera del cerebro, por ejemplo, los investigadores usaban fármacos para bloquear o activar diferentes proteínas que pueblan la sinapsis, y así descubrir cómo eso afectaba a la LTP.
El enfoque reveló que para que se produzca la LTP se necesitan dos receptores, proteínas especializadas en transmitir señales a través de las membranas, en el exterior de las células nerviosas. Se denominaron receptores AMPA y NMDA por las moléculas artificiales que los investigadores utilizaron para activarlos. El trabajo también reveló que la liberación de una molécula llamada glutamato desde la neurona emisora era un paso crucial para producir la LTP en muchas sinapsis del hipocampo.
Una vez identificadas estas moléculas clave, los científicos comenzaron a probar si bloquear o potenciar la LTP afectaba el aprendizaje en animales de laboratorio. En una importante serie de experimentos realizada en los años ochenta, por ejemplo, el neurocientífico Richard Morris demostró que administrar a las ratas un fármaco que bloquea el receptor NMDA altera su capacidad de aprender a navegar por un laberinto que los animales no tratados podían descifrar fácilmente —y que los cambios en las sinapsis como los observados con la LTP ocurren en el hipocampo cuando los roedores no tratados aprenden—.
Sin embargo, aún no estaba claro cuál era la secuencia de eventos moleculares que inducen y mantienen la LTP, ni si los cambios clave se producen en la neurona que envía la señal o en la receptora. Luego sobrevino la controversia. “Los grandes egos se metieron en el terreno”, dice Bliss. “Y los grandes egos buscan grandes preguntas”, añade Lømo. Bear, que no participó en esta discusión, todavía recuerda conversaciones mantenidas con personas que investigaban la LTP en un remonte de esquí, durante una conferencia de invierno. Los científicos “criticaron a los demás durante todo el camino hasta la cima de la montaña porque todos tenían una visión diferente de lo que estaba sucediendo”, dice.
Conexiones en el hipocampo
Al final, ambas partes tenían razón. La LTP comienza en la neurona receptora, pero en la mayoría de los casos, los cambios en la neurona emisora se producen poco después. Salvo excepciones, esto es lo que suele ocurrir en una sinapsis que se fortalece con el uso repetido, al menos en una zona bien estudiada del hipocampo llamada CA1, que está involucrada en la formación y recuperación de recuerdos espaciales.
En primer lugar, la neurona emisora libera glutamato en la sinapsis entre dos neuronas. Luego, las moléculas de glutamato se unen a los receptores AMPA en la superficie de la neurona receptora. Cuando el glutamato se une a los receptores AMPA, esos receptores cambian de forma y abren canales en la membrana que permiten que los iones de sodio fluyan hacia el interior de la célula.
Esta afluencia de iones de sodio reduce la diferencia eléctrica a través de la membrana de la neurona, haciendo que el interior de la célula sea menos negativo en comparación con el exterior —un proceso llamado despolarización—. En este punto, la LTP aún no ha sucedido. Pero si la liberación de glutamato y la activación del receptor AMPA ocurren con la suficiente frecuencia dentro de un cierto tiempo —100 veces en un segundo es lo que se usa comúnmente para provocar la LTP en los experimentos—, la despolarización resultante causará que otro receptor importante en la superficie de la célula receptora, el receptor NMDA, abra su propio canal.
Esto permite que los iones de calcio fluyan hacia adentro de la célula, lo que pone en marcha una cadena de eventos que hará que aumente la cantidad de receptores AMPA en la superficie de la neurona receptora. Mientras tanto, la neurona emisora aumenta la cantidad de glutamato que almacena cerca de su superficie. Esta combinación —más glutamato liberado por la neurona emisora y más receptores AMPA en la neurona receptora— da como resultado una conexión más fuerte entre las neuronas emisoras y receptoras, un aumento que puede durar horas, días e incluso meses. Y esto es lo que los científicos llaman LTP.
Aprendizaje en la sinapsis
Quedan muchas preguntas sobre el papel de la LTP en el aprendizaje y la memoria —en especial en humanos, que son más difíciles de estudiar que los conejos y las ratas—. Pero el estudio de Bliss y Lømo de 1973 dio inicio a todo un campo de investigación dedicado a comprender los mecanismos de la LTP.
Poco después de que Bliss y Lømo revelaran sus hallazgos en los años setenta, por ejemplo, una pionera en este campo, la neurocientífica Eva Fifková, de la Universidad de Colorado, empezó a estudiar la LTP con microscopio electrónico, que usa haces de electrones para producir una imagen muy ampliada de un objeto. “Congelaba rápidamente el cerebro después de inducir la LTP, luego lo cortaba en rodajas, hacía fotografías y las imprimía en papel”, explica la neurocientífica Kristen Harris, de la Universidad de Texas en Austin.
Fifková se interesó por las espinas que crecen en las diminutas protuberancias con forma de árbol que cubren la superficie de las neuronas y les permiten recibir señales de otras células. Las llamadas espinas dendríticas tienen formas muy diversas, algunas parecidas a un hongo hasta otras con forma de espina, y son las encargadas de crear nuevas conexiones entre neuronas.
Al recortar las espinas de las fotos y pesar los fragmentos de papel resultantes, Fifková pudo comparar el tamaño de las espinas que participaban en el proceso de LTP con el de las que no estaban involucradas. Halló que el proceso de LTP hacía que las espinas crecieran visiblemente. La siguiente pregunta lógica —¿por qué?—“inspiró toda mi carrera”, dice Harris. “Desde entonces he estado trabajando en esto”.
Al crear reconstrucciones digitales tridimensionales de las espinas dendríticas, Harris y sus colegas han confirmado que la LTP efectivamente hace que crezcan. Este crecimiento es importante porque crea espacio dentro de la célula para la compleja maquinaria bioquímica necesaria para mantener la LTP.
Las sinapsis suelen estar ubicadas a cientos de micrómetros de la zona central de la neurona, donde se produce la mayor parte de la producción de proteínas de la célula. Mantener la LTP requiere ensamblar nuevas fábricas locales que puedan generar las proteínas necesarias para ese mantenimiento, como los receptores AMPA. Lleva tiempo producir y ensamblar las numerosas moléculas necesarias para el crecimiento y el fortalecimiento de la sinapsis, lo que puede explicar por qué aprendemos mejor de las cosas a las que nos exponemos de manera repetida, idealmente con algún tiempo de intervalo, explica Harris. “Con cada repetición, las conexiones se fortalecen”.
Mientras investigadores como Harris tratan de comprender la maquinaria molecular precisa que subyace a la LTP, otros han seguido conectando esta investigación básica con el aprendizaje y la memoria en animales. Bear y su equipo en el MIT, por ejemplo, fueron los primeros en demostrar que la LTP está involucrada en la formación de recuerdos atemorizantes en ratones. En un experimento de 2006 entrenaron a estos roedores para que evitaran una zona oscura en la que previamente habían recibido una descarga eléctrica en las patas. Mientras tanto, utilizaron un electrodo para registrar cómo respondían las neuronas del hipocampo. “En efecto, había LTP”, dice Bear: después de aprender, las neuronas de los ratones se comportaron de manera similar a las neuronas que experimentaban LTP en cortes de hipocampo.
Cuando aprender duele
Entender cómo la LTP contribuye a los recuerdos atemorizantes y dolorosos podría arrojar luz sobre las causas de los trastornos de ansiedad y el dolor crónico —y, potencialmente, indicar mejores tratamientos—. El dolor es de vital importancia para la supervivencia de los animales, como señal de daño corporal. “Y es una experiencia de aprendizaje”, dice Michael Salter, neurocientífico del Hospital para Niños Enfermos (SickKids) en Toronto. “Ponemos la mano en la estufa y pensamos: ‘Ay, no debería volver a hacer eso’.
En las últimas décadas, los investigadores han descubierto que la LTP no se limita únicamente al hipocampo, sino que también se produce en otras partes del cerebro, como la amígdala, que procesa el miedo, y la corteza cerebral, la parte del cerebro responsable de la percepción y el razonamiento. Y aunque los mecanismos difieren, la LTP también puede ocurrir en otras partes del sistema nervioso, incluida la médula espinal, añade Salter. “Muchas personas que estudian el dolor”, dice, “dirían que la LTP en ciertas áreas del cerebro e incluso en la médula espinal puede estar implicada en el dolor crónico”. Aunque no es “la LTP de libro de texto”, agrega, “en la médula espinal es, sin duda, una potenciación, y el receptor NMDA está definitivamente involucrado”.
Entender cómo la LTP contribuye a los recuerdos atemorizantes y dolorosos podría arrojar luz sobre las causas de los trastornos de ansiedad y el dolor crónico —y, potencialmente, indicar mejores tratamientos—.
Hasta donde los científicos saben, alguna forma de LTP puede ocurrir en la mayoría de las sinapsis del sistema nervioso central. Salter cree que, en algunos casos, cuando el dolor se vuelve crónico, puede ser causado por la LTP en las neuronas transmisoras del dolor —un tipo de dolor que ya no cumple su función protectora original—. La búsqueda está en marcha para hallar una forma de eliminar el dolor crónico sin adormecer el dolor protector que necesitamos para mantenernos a salvo. Sin embargo, dado el amplio rango de funciones del receptor NMDA en la coordinación de la actividad neuronal en todo el cuerpo, las intervenciones son difíciles. El anestésico ketamina bloquea el receptor NMDA, por ejemplo, pero puede tener efectos secundarios graves. La esperanza es que hallar nuevas maneras de dirigirse a distintas partes del receptor NMDA podría conducir a tratamientos más precisos.
Otros científicos están estudiando maneras de aprovechar nuestra comprensión de la LTP para restaurar o preservar la memoria en casos de demencia, reducir la ansiedad o incluso mejorar el aprendizaje en las personas. Sin embargo, debido al papel central que tiene la LTP en la cantidad de cosas diferentes que hacemos, será necesario probar cuidadosamente las terapias, y el diablo estará en los detalles, dice Lømo. “Estimaría que cualquier tratamiento realmente específico estará bastante lejos en el futuro”.
El preocupante problema de la pérdida de memoria en la demencia, por ejemplo, puede requerir una mejor comprensión de los tipos de recuerdos de los que dependen nuestras vidas y cómo la LTP contribuye a ellos, dice Salter. “¿Cuáles son las sinapsis precisas donde se produce la LTP que codifica esos recuerdos? No creo que hayamos respondido eso todavía, pero pienso que es algo a lo que podemos aspirar”.
Bliss coincide. “El peso de la evidencia sugiere que la LTP es central para la fisiología del almacenamiento de la memoria. Pero cuidar hasta el último detalle es un esfuerzo de investigación continuo”.
Artículo traducido por Daniela Hirschfeld
10.1146/knowable-040225-2
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