Las neuronas que nos hacen sentir hambre

Tal vez empiece con una sensación de falta de energía, o quizás se sienta un poco irritable. Puede que tenga dolor de cabeza o dificultad para concentrarse. Su cerebro le está enviando un mensaje: hace hambre, busque comida.

Estudios realizados en ratones han identificado un grupo de células denominadas neuronas AgRP, situadas cerca de la parte inferior del cerebro, que pueden provocar esta desagradable sensación de hambre. Se encuentran cerca del suministro de sangre al cerebro, lo que les da acceso a las hormonas procedentes del estómago y el tejido adiposo que indican los niveles de energía. Cuando la energía es escasa, actúan sobre otras áreas cerebrales para promover la alimentación.

Escuchando a escondidas las neuronas AgRP en ratones, los científicos han empezado a desentrañar cómo estas células se activan y animan a los animales a buscar comida cuando tienen pocos nutrientes, y cómo detectan la llegada de alimentos al intestino para volver a desactivarse. Los investigadores también han descubierto que la actividad de las neuronas AgRP se altera en ratones con síntomas similares a los de la anorexia, y que la activación de estas neuronas puede ayudar a restablecer los patrones alimentarios normales en esos animales.

Entender y manipular las neuronas AgRP podría llevar a nuevos tratamientos tanto para la anorexia como para la sobrealimentación. “Si pudiéramos controlar esta sensación de hambre, podríamos controlar mejor nuestras dietas”, afirma Amber Alhadeff, neurocientífica del Monell Chemical Senses Center de Filadelfia.

Comer o no comer

Las neuronas AgRP parecen desempeñar un papel clave en el apetito: al desactivarlas en ratones adultos, los animales dejan de comer e incluso pueden morir de inanición. Por el contrario, si los investigadores activan las neuronas, los ratones saltan a sus platos y se atiborran de comida.

Experimentos realizados en varios laboratorios en 2015 ayudaron a ilustrar lo que hacen las neuronas AgRP. Los investigadores descubrieron que cuando los ratones no habían comido lo suficiente, las neuronas AgRP se disparaban con más frecuencia. Pero bastaba con ver u oler comida —especialmente algo delicioso como la mantequilla de maní o un chocolate— para que esta actividad disminuyera en cuestión de segundos. Los científicos concluyeron que las neuronas AgRP hacen que los animales busquen comida. Una vez encontrada la comida, dejan de disparar con la misma intensidad.

Un equipo de investigación, dirigido por el neurocientífico Scott Sternson, del Janelia Research Campus de Ashburn, Virginia, también demostró que la actividad de las neuronas AgRP parece hacer que los ratones se sientan mal. Para demostrarlo, los científicos modificaron ratones para que las neuronas AgRP empezaran a dispararse cuando se les iluminaba el cerebro con una fibra óptica (la fibra aún permitía a los ratones moverse libremente). Colocaron estos ratones modificados en una caja con dos zonas distintas: una de color negro con un suelo de rejilla de plástico y otra blanca con un suelo blando de papel de seda. Si los investigadores activaban las neuronas AgRP cada vez que los ratones entraban en una de las dos zonas, los ratones empezaban a evitar esa región.

Sternson, que ahora trabaja en la Universidad de California en San Diego, concluyó que la activación del AgRP resultaba “ligeramente desagradable”. Eso tiene sentido en la naturaleza, dice: cada vez que un ratón abandona su nido, corre el riesgo de ser atacado por depredadores, pero debe superar ese miedo para buscar comida y alimentarse. “Estas neuronas AgRP son una especie de empujón para que, en un entorno peligroso, salgas a buscar comida para mantenerte con vida”.

El estudio de Sternson de 2015 había demostrado que, aunque la visión o el olor de la comida calma las neuronas AgRP, solo es temporal: la actividad vuelve a aumentar si el ratón no puede seguir adelante y comer el aperitivo. Mediante experimentos adicionales, Alhadeff y sus colegas descubrieron que lo que apaga las neuronas AgRP de forma más fiable son las calorías que llegan al intestino.

En primer lugar, el equipo de Alhadeff dio a los ratones una golosina sin calorías: un gel con edulcorante artificial. Cuando los ratones comieron el gel, la actividad de las neuronas AgRP disminuyó, como era de esperar, pero solo temporalmente. A medida que los ratones aprendían que no podían obtener ningún nutriente de este tentempié, sus neuronas AgRP respondían cada vez menos a cada bocado. Así, a medida que los animales aprenden si una golosina les nutre realmente, las neuronas ajustan el dial del hambre en consecuencia.

A continuación, el equipo utilizó un catéter implantado a través del abdomen para suministrar calorías, en forma de la bebida nutritiva Ensure, directamente al estómago. De este modo se evitaba cualquier señal sensorial de que la comida estaba a punto de llegar. El resultado fue una disminución más prolongada de la actividad del AgRP. En otras palabras, son los nutrientes de los alimentos los que apagan las neuronas AgRP durante un tiempo prolongado después de una comida, concluyó Alhadeff.

Desde entonces, Alhadeff ha empezado a descifrar los mensajes que el estómago envía a las neuronas AgRP, y ha descubierto que dependen del nutriente. La grasa en el intestino activa una señal a través del nervio vago, que va del tubo digestivo al cerebro. El azúcar simple glucosa envía una señal al cerebro a través de los nervios de la médula espinal.

Su equipo investiga ahora por qué existen estas vías múltiples. Espera que, si comprenden mejor cómo las neuronas AgRP impulsan la búsqueda de alimentos, los científicos puedan encontrar formas de ayudar a las personas a no engordar. Aunque los científicos y las personas que hacen dieta llevan más de un siglo buscando tratamientos de este tipo, ha sido difícil encontrar tratamientos fáciles, seguros y eficaces. Los últimos medicamentos para adelgazar, como Wegovy, actúan en parte sobre las neuronas AgRP, pero tienen efectos secundarios desagradables, como náuseas y diarrea.

Las terapias dirigidas solo a las neuronas AgRP probablemente no resolverían por completo el problema del peso, porque la búsqueda de alimentos es solo un componente del control del apetito, dice Sternson, quien revisó los principales controladores del apetito en el Annual Review of Physiology en 2017. Otras áreas cerebrales que perciben la saciedad y hacen que los alimentos ricos en calorías sean placenteros también desempeñan papeles importantes, dice. Por eso, por ejemplo, te comes ese trozo de tarta de calabaza al final de la comida de Acción de Gracias, aunque ya estés lleno de pavo y puré de papas.

Superar la anorexia

La otra cara de la sobrealimentación es la anorexia, y también en este caso los investigadores creen que investigar las neuronas AgRP podría conducir a nuevas estrategias de tratamiento. Las personas con anorexia evitan la comida, hasta el punto de perder peso peligrosamente. “Comer es realmente aversivo”, afirma Ames Sutton Hickey, neurocientífica de la Universidad Temple en Filadelfia. No existe medicación específica para la anorexia; el tratamiento puede incluir psicoterapia, medicamentos generales como antidepresivos y, en los casos más graves, alimentación forzada mediante una sonda introducida por la nariz. Las personas con anorexia también suelen ser inquietas o hiperactivas y pueden hacer ejercicio en exceso.

Los investigadores pueden estudiar esta afección utilizando un modelo de ratón de la enfermedad conocida como anorexia basada en la actividad, o ABA. Cuando los científicos limitan la comida disponible para los ratones y les proporcionan una rueda en la que correr, algunos de ellos entran en un estado similar a la anorexia, comen menos de lo que se les ofrece y corren en la rueda incluso durante el día, cuando los ratones normalmente están inactivos. “A estos animales les ocurre algo muy adictivo”, afirma Tamas Horvath, neurocientífico de la Facultad de Medicina de Yale. “Básicamente, les excita no comer y hacer ejercicio”.

No es un modelo perfecto para la anorexia. Los ratones, presumiblemente, no se enfrentan a ninguna de las presiones sociales para mantenerse delgados que sufren los humanos; por su parte, las personas con anorexia no suelen tener límites en su acceso a la comida. Pero es uno de los mejores imitadores de la anorexia que existen, dice Alhadeff: “Creo que es lo mejor que tenemos”.

Para averiguar cómo podrían estar implicadas las neuronas AgRP en la anorexia, Sutton Hickey controló cuidadosamente la ingesta de alimentos de los ratones ABA. Los comparó con ratones que recibían una dieta restringida, pero tenían una rueda de ejercicio bloqueada y no desarrollaban ABA. Descubrió que los ratones ABA comían menos que los otros. Y cuando comían, su actividad AgRP no disminuía como debería después de llenar sus estómagos. Algo iba mal en la forma en que las neuronas respondían a las señales de hambre y comida.

Sutton Hickey también descubrió que podía solucionar el problema cuando diseñó ratones ABA para que las neuronas AgRP entraran en acción cuando los investigadores les inyectaban una determinada sustancia química. Estos ratones, al ser tratados con la sustancia química, comían más y ganaban peso. “Eso habla mucho de la importancia de estas neuronas”, dice Horvath, que no participó en el trabajo. “Demuestra que estas neuronas son las buenas, no las malas”.

Sutton Hickey dice que el siguiente paso es averiguar por qué las neuronas AgRP responden de forma anormal en los ratones ABA. Espera que pueda haber alguna molécula clave a la que dirigir un fármaco para ayudar a las personas con anorexia.

En conjunto, el trabajo sobre las neuronas AgRP está dando a los científicos una imagen mucho mejor de por qué comemos cuando lo hacemos, así como nuevas pistas, quizá, para medicamentos que podrían ayudar a las personas a cambiar los trastornos alimentarios, ya sea por consumir demasiado o demasiado poco, por hábitos saludables.

Artículo traducido por Debbie Ponchner