Por qué un fármaco contra la diabetes se quedó corto en sus promesas contra el cáncer

Pamela Goodwin ha recibido cientos de correos electrónicos de pacientes que le preguntaban si debían tomar un medicamento barato y fácil de conseguir, la metformina, para tratar su cáncer.

Es una pregunta justa: la metformina, utilizada habitualmente para tratar la diabetes, se ha investigado para tratar diversos tipos de cáncer en miles de estudios con células de laboratorio, animales y personas. Pero Goodwin, epidemiólogo y oncólogo médico que trata el cáncer de mama en el Hospital Mount Sinai de la Universidad de Toronto, lo desaconseja. Ningún ensayo de referencia ha demostrado que la metformina ayude a tratar el cáncer de mama —y los estudios más recientes que ella ha realizado confirman que es así—.

El desarrollo de la metformina se inspiró en siglos de uso de la galega, o ruda de cabruna (Galega officinalis), para los síntomas parecidos a la diabetes. En 1918, los investigadores descubrieron que un compuesto de la hierba reduce los niveles de azúcar en la sangre. La metformina, un pariente químico de ese compuesto, ha sido uno de los principales tratamientos para la diabetes tipo 2 en Estados Unidos desde que se aprobó en 1994. Es barata —menos de un dólar por dosis— y fácil de conseguir, con pocos efectos secundarios. Hoy la toman más de 150 millones de personas en todo el mundo.

La metformina tiene diversos efectos, como mejorar la función inmunitaria y las respuestas del organismo a la insulina, que a su vez regula el azúcar en sangre. También puede ralentizar el crecimiento de células cancerosas en el laboratorio. Muchos de estos beneficios parecen deberse a la acción de la metformina en las mitocondrias, el centro neurálgico de las células, donde ralentiza la producción de energía y limita la generación de sustancias químicas nocivas llamadas radicales libres.

Los investigadores han considerado la metformina para tratar una plétora de afecciones, desde el glaucoma al síndrome de ovario poliquístico, y hasta el acné. “Realmente tiene fama de ser potencialmente un medicamento milagroso”, afirma Michael Pollak, oncólogo e investigador de la Universidad McGill de Montreal. “Todavía queda mucho trabajo por hacer con la metformina”. (Pollak asesora a empresas biotecnológicas interesadas en los análogos de la metformina como medicamentos).

Pero las últimas investigaciones han convencido a Pollak y a algunos otros de que el tratamiento de los cánceres debe eliminarse de la lista.

Más estudios, pero ninguna prueba

Uno de los primeros indicios que relacionaban la metformina con efectos anticancerígenos apareció en una breve nota publicada en el British Medical Journal en 2005. Los investigadores analizaron los historiales médicos de casi 12.000 personas de la región escocesa de Tayside a las que se diagnosticó diabetes por primera vez entre 1993 y 2001. De ellas, más de 900 acabaron desarrollando cáncer. Curiosamente, los que habían tomado metformina en algún momento del periodo de estudio tenían un 23 % menos de probabilidades de haber recibido un diagnóstico posterior de cáncer.

Este hallazgo impulsó nuevas investigaciones sobre las personas con diabetes que toman metformina y el riesgo de cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de ovario y endometrio, y otros tipos. Los autores de un análisis de 2013, que abarcó a más de un millón de pacientes en 41 estudios observacionales como el original, concluyeron que la metformina “podría estar asociada a una reducción significativa del riesgo de cáncer”. Pero tales asociaciones no son una prueba.

Los investigadores siguieron estudiando esta relación con células en placas y en animales de laboratorio, y descubrieron que la metformina ralentizaba el crecimiento de células de cáncer de sangre, mama, endometrio, pulmón, hígado, estómago y tiroides. También parecía aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a los fármacos de quimioterapia. En un estudio con ratones, los científicos injertaron células humanas de cáncer de mama, próstata o pulmón en los animales y los trataron con fármacos de quimioterapia estándar, metformina o una combinación de ambos. La combinación funcionó mejor, impidiendo el crecimiento del tumor y prolongando la recaída.

Estos hallazgos tenían sentido para los investigadores. La metformina trata los problemas metabólicos de la diabetes, y el cáncer también se ha relacionado con problemas metabólicos como la obesidad. Incluso antes del estudio del British Medical Journal de 2005, Goodwin había observado que las pacientes con cáncer de mama con niveles altos de insulina obtenían peores resultados que las que tenían niveles normales.

Esta lógica, unida a los datos prometedores, llevó a los científicos a realizar una serie de ensayos controlados aleatorizados, el experimento de referencia en medicina. Los investigadores inscribían a personas con cáncer y las dividían en dos grupos. Un grupo recibiría la terapia estándar contra el cáncer más metformina; el otro grupo recibiría la terapia estándar más un placebo, una pastilla que no contiene ningún medicamento.

Y la metformina fracasó, y por mucho. Aunque hay varios estudios en curso, los ensayos para dos tipos de cáncer recientemente reportados no han revelado ningún beneficio global de la metformina. En junio de 2024, en la reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica celebrada en Chicago, los investigadores dieron a conocer sobre un ensayo canadiense con 407 hombres con cáncer de próstata de bajo riesgo. Los participantes habían sido diagnosticados en los seis meses anteriores al inicio del ensayo y habían decidido vigilar su cáncer sin iniciar un tratamiento inmediato. La mitad tomó metformina y la otra mitad, un placebo. Tras las biopsias realizadas a los 18 y 36 meses para comprobar si la enfermedad había progresado, no se observaron diferencias entre los dos grupos.

En el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica celebrado en Barcelona, España, en septiembre se presentó un ensayo británico y suizo de mayor envergadura que incluía a casi 1.900 pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o con una recaída que se había extendido a otras partes del cuerpo. Este ensayo también descubrió que en comparación con el tratamiento estándar solo, la metformina más el tratamiento estándar no mejoraba la supervivencia global del cáncer de próstata en la población del estudio.

Un estudio multinacional sobre el cáncer de mama dirigido por Goodwin también resultó decepcionante. Los investigadores reclutaron a más de 3.600 pacientes entre 2010 y 2013; estas pacientes habían sido diagnosticadas aproximadamente un año antes de ser incluidas en el estudio y ya se habían sometido a quimioterapia y cirugía. Además del tratamiento oncológico estándar, la mitad recibió metformina y la otra mitad, un placebo.

En 2016, estaba claro que la metformina no contribuía a mejorar la supervivencia de unas 1.100 participantes con un subtipo de cáncer concreto. Cuando el estudio finalizó en 2020, los investigadores analizaron el resto de las pacientes, contando cuántas estaban vivas y libres de cáncer de mama o de cualquier otra forma de cáncer. Según informó el equipo en 2022, la metformina no influyó en esos resultados ni en la supervivencia global.

Defectos fatales en la investigación

En retrospectiva, los investigadores creen saber por qué los estudios anteriores exageraron el potencial de la metformina. Según Samy Suissa, farmacoepidemiólogo de McGill, muchos de los estudios que examinaban historiales médicos tenían un fallo crucial.

Esto es lo que ocurre: los investigadores buscan en historiales médicos antiguos si alguien tomó metformina alguna vez. Luego comparan las tasas de cáncer entre las personas que tomaron el fármaco en algún momento con las que nunca lo tomaron. Pero para tomar metformina hay que estar vivo. Cualquiera que haya muerto, de cáncer o por otras causas, antes de tener la oportunidad de que le receten metformina queda fuera de los cálculos. Esto sesga los resultados; se llama el “sesgo del tiempo inmortal”. Hace que cualquier fármaco, metformina o cualquier otro, parezca que ayuda a los pacientes a sobrevivir porque solo pueden tomarlo las personas que están vivas, dice Suissa.

Además, es más probable que los científicos publiquen estudios que demuestren que la metformina es prometedora que otros en los que no marque ninguna diferencia, lo que sesga la literatura científica.

En cuanto a los estudios de células en placas y de animales de laboratorio, en muchos experimentos se utilizaron dosis de metformina muy superiores a las que se emplean en las personas. Demasiada metformina conlleva el riesgo de que se acumule lactato, un subproducto del metabolismo con poco oxígeno que acidifica la sangre y puede ser mortal.

Los investigadores siguen sospechando que la metformina podría tratar subgrupos específicos de cáncer. Por ejemplo, los autores del ensayo sobre cáncer de próstata presentado en Barcelona sugirieron que la metformina podría ayudar a los pacientes cuyo cáncer se ha extendido a otros tejidos o a múltiples localizaciones en los huesos. Y Goodwin vio un indicio en su ensayo de que podría ayudar a las mujeres cuyos cánceres contienen una determinada versión de un gen de crecimiento celular llamado ERBB2. Pero sería necesario otro ensayo, centrado en mujeres con ese cáncer concreto, para demostrarlo.

Y ahora hay mejores tratamientos para esos pacientes que los que había hace más de una década, cuando Goodwin empezó su estudio, lo que reduce la oportunidad de probar la metformina. Goodwin no dispone actualmente de fondos para hacer un seguimiento de esta teoría.

También puede deberse a que los ensayos clínicos reclutaron a pacientes con cánceres demasiado avanzados. “Siempre he pensado que le pedíamos demasiado a la metformina”, dice Victoria Bae-Jump, oncóloga ginecóloga del Centro Oncológico Integral Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill. “Quizá solo hace falta que sea más temprano en el proceso de crecimiento”. Bae-Jump está probando ahora la metformina en mujeres que padecen cáncer de endometrio en fase inicial o un precursor del mismo.

Otros están investigando la metformina para personas que tienen lesiones precancerosas en la boca. “La idea sería evitar que progresen o revertir los tejidos para que sean más normales”, afirma Frank Ondrey, cirujano especializado en cáncer de cabeza y cuello del Centro Oncológico Masónico de la Universidad de Minnesota, en Minneapolis. En un pequeño estudio no controlado de 23 personas, la metformina redujo a la mitad el tamaño de las lesiones en cuatro de ellas. Ondrey participa en dos estudios en curso, uno de ellos aleatorizado y controlado, para seguir probando la metformina en personas con lesiones precancerosas; estos estudios deberían arrojar resultados dentro de unos años.

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Expectativas moderadas

La metformina también se está probando para otras afecciones como la demencia y un trastorno genético llamado síndrome del cromosoma X frágil. Y quizá el uso potencial más novedoso de la metformina sea ralentizar el propio envejecimiento. “Creo que es mucho más fácil tratar el envejecimiento y prevenir el cáncer que tratar el cáncer”, afirma Nir Barzilai, científico geriatra del Escuela de Medicina Albert Einstein de Nueva York y presidente de la organización sin ánimo de lucro Academy for Health & Lifespan Research. Al potenciar la acción de la insulina y el metabolismo y minimizar la producción de radicales libres, la metformina influye en todas las características clave del envejecimiento, como los problemas del ADN, las mitocondrias y las células madre, afirma Barzilai.

Él y sus colegas están reuniendo fondos para un ensayo aleatorizado y controlado de metformina en 3.000 personas de 65 a 79 años que ya muestran signos de enfermedades relacionadas con la edad. El ensayo probará si en seis años mueren menos personas que toman metformina. Barzilai, de 68 años, confía en la capacidad antienvejecimiento de la metformina y ya la toma.

Otros, conscientes de lo ocurrido con el cáncer, son más circunspectos. Pollak afirma que muchos de los estudios realizados en otras áreas de la medicina son demasiado pequeños para demostrar que la metformina funciona, y Suissa señala que algunos de los estudios que han hallado beneficios en poblaciones que toman metformina, incluso para la longevidad, tienen los mismos problemas que las prometedoras primeras investigaciones sobre el cáncer.

En resumen, Suissa dice: “No creas todo lo que oyes”.

Artículo traducido por Debbie Ponchner