¿Eliminar las células viejas podría retroceder el reloj del envejecimiento?

James Kirkland comenzó su carrera como geriatra en 1982, atendiendo pacientes en proceso de envejecimiento. Pero se sentía insatisfecho con lo que podía ofrecerles.

“Me cansé de recetar sillas de ruedas, andadores y dispositivos para la incontinencia”, recuerda Kirkland, que ahora trabaja en la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. Él sabía que el envejecimiento es considerado el principal factor de riesgo de enfermedades crónicas, pero estaba frustrado por su incapacidad para hacer algo al respecto. Entonces, Kirkland volvió a estudiar para aprender las habilidades que necesitaría para hacer frente al envejecimiento y obtuvo un doctorado en bioquímica en la Universidad de Toronto. Hoy, junto a su colega Tamara Tchkonia, bióloga molecular de la Clínica Mayo, son líderes de un movimiento creciente para detener las enfermedades crónicas protegiendo el cerebro y el cuerpo de las consecuencias biológicas del envejecimiento.

Si estos investigadores tienen éxito no les faltarán clientes: las personas están viviendo más tiempo y se espera que para 2040 la cantidad de estadounidenses mayores de 65 años se duplique, alcanzando los 80 millones. Si bien expertos como Kirkland no esperan extender la esperanza de vida, desean alargar el “tiempo de vida saludable”, es decir, los años que una persona vive libre de enfermedades.

Uno de sus objetivos son las células decrépitas que se acumulan en los tejidos a medida que la persona envejece. Estas células “senescentes” son aquellas que —debido al daño, al estrés o simplemente al tiempo— llegan a un punto en el que dejan de dividirse, pero no mueren. Mientras que las células senescentes en general constituyen solo una pequeña fracción de la población celular total, en algunos órganos de ratones envejecidos representaron hasta el 36 % de las células, según mostró un estudio. Y no se quedan ahí quietas, esperando. Las células senescentes pueden liberar una gran cantidad de compuestos que crean un ambiente tóxico e inflamado que prepara a los tejidos para desarrollar enfermedades crónicas. Las células senescentes se han relacionado con la diabetes, los accidentes cerebrovasculares, la osteoporosis y varias otras condiciones propias del envejecimiento.

Estas células nocivas, junto con la idea de que deshacerse de ellas podría mitigar las enfermedades crónicas y los problemas del envejecimiento, están recibiendo mucha atención. Los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. están invirtiendo 125 millones de dólares en un nuevo esfuerzo de investigación llamado SenNet que tiene como objetivo identificar y mapear células senescentes en el cuerpo humano y en ratones durante la vida natural. Y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, también de EE.UU., ha contribuido con más de tres millones de dólares durante cuatro años para el grupo multicéntrico Translational Geroscience Network (TGN) dirigido por Kirkland, que está realizando ensayos clínicos preliminares de posibles tratamientos antienvejecimiento. Los fármacos que matan a las células senescentes —llamados senolíticos— se encuentran entre los principales candidatos. Ya se están llevando a cabo ensayos de estos a pequeña escala en personas con afecciones que incluyen alzhéimer, osteoartritis y enfermedad renal.

“Es un área emergente e increíblemente emocionante, y quizás incluso revolucionaria”, dice John Varga, jefe de reumatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, que no forma parte de TGN.

Pero Varga y otros expertos hacen un llamado de precaución, y algunos científicos creen que se ha exagerado el potencial de este campo. “Hay mucho revuelo”, dice Varga. “Diría que tengo un escepticismo muy saludable”, agrega. Él le advierte a sus pacientes sobre las muchas incógnitas que aún existen y les dice que probar la suplementación senolítica por su cuenta podría ser peligroso.

Los investigadores aún están desentrañando la biología de las células senescentes, no solo en los animales envejecidos, sino también en los más jóvenes —incluso en embriones, en los que el envejecimiento de ciertas células es crucial para un desarrollo adecuado—. Hasta ahora, la evidencia de que destruir las células senescentes ayuda a mejorar los años de vida saludable se observa principalmente de ratones de laboratorio. Solo se han completado un par de ensayos preliminares en humanos, con indicios de promesas, pero lejos de resultados trascendentes.

Aun así, Kirkland y Tchkonia especulan que los senolíticos eventualmente podrían ayudar no solo con el envejecimiento, sino también con las afecciones que sufren las personas más jóvenes debido a lesiones o tratamientos médicos como la quimioterapia. “Puede haber muchas aplicaciones”, reflexiona Kirkland.

Células buenas que se vuelven malas

Los biólogos se percataron sobre la senescencia por primera vez cuando comenzaron a cultivar células en placas de laboratorio hace más de 60 años. Después de unos 50 ciclos de células que primero crecen y luego se dividen, la tasa de división celular se ralentiza y finalmente cesa. Cuando las células alcanzan ese estado de senescencia, crecen y empiezan a mostrar una variedad de anomalías genéticas. También acumulan lisosomas extra, orgánulos en forma de bolsa que destruyen los desechos celulares. Los científicos han encontrado una forma práctica de identificar muchas células senescentes mediante el uso de tinciones que se vuelven azules en presencia de una enzima lisosómica, llamada beta-galactosidasa, que a menudo es hiperactiva en estas células.

Los científicos también han descubierto cientos de genes que activan las células senescentes para cerrar el ciclo de replicación celular, cambiar su biología y bloquear los mecanismos naturales de autodestrucción. Algunos de estos genes producen un conjunto de moléculas inmunitarias, factores de crecimiento y otros compuestos. El hecho de que hay genes específicos que se activan constantemente en las células senescentes indica que puede haber más en este proceso que solo células que se quedan sin energía. Sugiere que la senescencia es un programa celular que evolucionó con algún propósito en cuerpos sanos. Han surgido indicios de ese propósito en estudios en etapas tempranas de la vida de organismos —incluso antes del nacimiento—.

El biólogo celular Bill Keyes estaba trabajando en la senescencia en embriones a principios de la década de 2000. Cuando tiñó embriones sanos de ratón y pollo para buscar la beta-galactosidasa se iluminaron pequeños puntos azules en ciertos tejidos. Pronto se encontró con Manuel Serrano, biólogo celular del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona, que había notado lo mismo. En 2013, Keyes y Serrano anunciaron la aparición de células con signos de senescencia en el cerebro, el oído y las extremidades en desarrollo.

Keyes, que ahora trabaja en el Instituto de Genética y Biología Molecular y Celular en Estrasburgo, Francia, se centró en extremidades embrionarias de ratones y pollos, en las que se forma un hilo de tejido temporal a través de las futuras puntas de los dedos de las patas. A diferencia de la mayoría de las células embrionarias, las células de este hilo de tejido desaparecen antes de que nazca el animal. Estas células liberan sustancias químicas que ayudan a desarrollar la extremidad y, una vez que terminan su trabajo, mueren. A nivel molecular, se parecen mucho a las células senescentes.

Serrano, por su parte, examinó células de un órgano que existe solo en los embriones: un riñón temporal llamado mesonefros, que se forma cerca del corazón. Una vez que se desarrollan los riñones definitivos, el mesonefros desaparece. Aquí también la beta-galactosidasa y otros compuestos relacionados con la senescencia aparecieron en embriones de ratón.

Las células en estos tejidos temporales probablemente desaparecen porque son senescentes. Ciertos compuestos formados por células senescentes llaman al sistema inmunitario para que entre y destruya las células una vez que hayan terminado su tarea. Los científicos creen que los trabajos a corto plazo, pero cruciales, que realizan estas células podrían ser la razón por la cual la senescencia evolucionó en primer lugar.

Otros estudios sugieren que las células senescentes también pueden promover la salud en animales adultos. Judith Campisi, bióloga celular del Instituto Buck para la Investigación en Envejecimiento, en Novato, California, y otros colegas han encontrado células senescentes en ratones adultos que participan en la cicatrización de heridas. Las células del tejido conectivo, llamadas fibroblastos, rellenan una herida, pero si permanecen allí forman tejido cicatricial anormal. Durante el proceso normal de cicatrización de las heridas, las células se vuelven senescentes y liberan compuestos que promueven la reparación del tejido y llaman a las células inmunitarias para que se activen y las destruyan.

En otras palabras, la aparición de células senescentes en personas mayores no es necesariamente un problema en sí mismo. El problema parece ser que se quedan demasiado tiempo. Serrano sospecha que esto sucede porque el sistema inmunitario de las personas mayores ya no puede eliminarlas a todas. Y cuando las células senescentes se quedan quietas, el cóctel de moléculas que producen y la respuesta inmunitaria en desarrollo puede dañar los tejidos circundantes.

La senescencia también contribuye con el cáncer, como ha descrito Campisi en el Annual Review of Physiology, pero la relación es multifacética. La senescencia en sí misma es una gran defensa contra el cáncer —las células que no se dividen no forman tumores—. Por otro lado, las moléculas que liberan las células senescentes pueden crear un entorno inflamado que promueve el cáncer. Entonces, si una célula senescente surge cerca de una que está en camino de volverse cancerosa, podría alterar el entorno lo suficiente como para llevar a la célula vecina al límite. De hecho, Campisi dio a conocer en 2001 que inyectar a ratones con células senescentes hizo que los tumores crecieran más grandes y más rápido.

Ratones poderosos

Si las células senescentes en un cuerpo que envejece son malas, eliminarlas debería ser bueno. Para probar esta idea, Darren Baker, biólogo celular y molecular de la Clínica Mayo, creó una forma de matar células senescentes en ratones. Baker diseñó genéticamente ratones para que cuando sus células se volvieran senescentes, también se hicieran susceptibles a una determinada medicina. Luego, los investigadores comenzaron a inyectar el fármaco dos veces por semana después que los ratones cumplieran un año —que es aproximadamente la mediana edad para un ratón de laboratorio—.

Los animales tratados mantuvieron los riñones, el corazón, los músculos y el tejido adiposo más sano en comparación con los no tratados, y aunque seguían siendo susceptibles al cáncer, los tumores aparecieron más tarde en la vida, detallaron los investigadores en estudios publicados en 2011 y 2016. Los roedores también vivieron, en promedio, cinco o seis meses más.

Estos resultados generaron mucho interés, recuerda Baker, y encaminaron la biología de la senescencia hacia la investigación clínica. “Ese fue el auge —una nueva era para la senescencia celular—”, dice Viviana Perez, exjefa de programa del consorcio SenNet en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, de EE.UU.

Baker continuó con un estudio con ratones que habían sido modificados genéticamente para desarrollar características de la enfermedad de Alzheimer. Deshacerse de las células senescentes evitó la acumulación de proteínas tóxicas en el cerebro, reportó, y pareció ayudar a los ratones a retener la agudeza mental, medida por su capacidad para recordar un nuevo olor.

Por supuesto, los geriatras no pueden hacer ingeniería genética con los jubilados, por lo que Kirkland, Tchkonia y sus colegas salieron en la búsqueda de fármacos senolíticos que matarían a las células senescentes y dejarían intactas a sus vecinas sanas. Razonaron que, dado que las células senescentes parecen ser resistentes a un proceso llamado apoptosis, o muerte celular programada, los fármacos que desbloquean ese proceso podrían tener propiedades senolíticas.

Algunos medicamentos contra el cáncer hacen eso, y los investigadores incluyeron varios de estos en un muestreo de 46 compuestos que probaron en células senescentes cultivadas en placas de laboratorio. El estudio arrojó dos grandes ganadores: uno fue el dasatinib, el fármaco contra el cáncer, que es inhibidor de varias enzimas naturales que parecen hacer que las células senescentes se autodestruyan. El otro fue la quercetina, un antioxidante natural responsable del sabor amargo de la cáscara de manzana y que también inhibe varias enzimas celulares. Los científicos descubrieron que cada fármaco funcionó mejor en células senescentes de diferentes tejidos, por lo que, en un ensayo en ratones, decidieron utilizar ambos, en una combinación llamada D+Q.

En un estudio, Tchkonia y Kirkland administraron D+Q a ratones de 20 meses de vida y descubrieron que la combinación mejoró la velocidad de marcha y la resistencia de los roedores, así como su fuerza de agarre. En tanto, en ratones de dos años (el equivalente a un humano de 75 a 90 años) el tratamiento con D+Q cada dos semanas prolongó su esperanza de vida restante en aproximadamente 36 % en comparación con los ratones que no recibieron senolíticos, anunciaron los investigadores en 2018. Tchkonia, Kirkland y Baker tienen patentes relacionadas con el tratamiento de enfermedades mediante la eliminación de células senescentes.

Hacia la clínica

Desde entonces, los científicos han descubierto varios medicamentos con efectos senolíticos, aunque D+Q sigue siendo una combinación favorita. Otros estudios de varios grupos de investigación reportaron que los senolíticos parecen proteger a los ratones contra una variedad de condiciones del envejecimiento, incluida la disfunción metabólica asociada con la obesidad, los problemas vasculares relacionados con la aterosclerosis y la pérdida ósea similar a la osteoporosis.

“Eso es algo importante, colectivamente”, dice Laura Niedernhofer, bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota, en Minneapolis, quien colabora con algunos de estos estudios y es miembro de la colaboración para ensayos clínicos TGN. “Sería una pena no probarlos en humanos”.

Algunos ensayos reducidos se han completado en humanos. El primero, publicado en 2019, abordó la fibrosis pulmonar idiopática, una afección mortal en la que los pulmones se llenan de tejido cicatricial grueso que interfiere con la respiración. Es más común en personas de 60 años o más y no tiene cura. En un pequeño estudio piloto, Kirkland, Tchkonia y colaboradores administraron D+Q a 14 personas con la afección, tres veces por semana, durante tres semanas. Los resultados del trabajo mostraron una mejora notable en la capacidad de los participantes para levantarse de una silla y caminar durante seis minutos. Pero el estudio tenía importantes advertencias: además de su pequeño tamaño y su corta duración, no había un grupo de control y todos los participantes sabían que habían recibido D+Q. Además, la función pulmonar de los pacientes no mejoró, tampoco su fragilidad ni su salud en general.

Niedernhofer, que no participó en el ensayo, dice que los resultados son un “aterrizaje suave”: parecería haber algo, pero no surgieron beneficios importantes. La experta agrega que los resultados le habrían impresionado más si el tratamiento hubiera reducido las cicatrices en los pulmones.

El TGN ahora está llevando a cabo varios ensayos pequeños para trastornos relacionados con el envejecimiento y otras enfermedades. Kirkland piensa que la senescencia puede estar incluso detrás de condiciones que afectan a los jóvenes, como la osteoartritis debida a lesiones en las rodillas y la fragilidad en los sobrevivientes de cáncer infantil.

Tchkonia y Kirkland, junto a dos compañías espaciales, SpaceX y Axiom Space, también están investigando cómo la radiación espacial afecta las señales de senescencia en la sangre y la orina de los astronautas. Plantean la hipótesis de que debería monitorearse el organismo de quienes participen en futuras misiones largas a Marte en busca de senescencia o que deberían empacar y llevar senolíticos para evitar el envejecimiento celular acelerado causado por la exposición prolongada a la radiación.

Kirkland también está colaborando con científicos que investigan el uso de senolíticos para expandir la reserva de órganos disponible para trasplante. A pesar de la necesidad desesperada, alrededor de 24.000 órganos de donantes mayores quedan fuera del sistema cada año porque la tasa de rechazo es mayor para estos órganos que para los órganos más jóvenes, dice Stefan Tullius, jefe de cirugía de trasplantes en el Brigham and Women’s Hospital en Boston. En experimentos con trasplantes de corazón en ratones se observó que, si los ratones de mayor edad recibían un pretratamiento con D+Q antes de donar el órgano a receptores más jóvenes, el corazón del donante mayor funcionaba “tan bien o un poco mejor” que el de donantes jóvenes.

“Eso fue enorme”, dice Tullius, quien espera hacer ensayos clínicos en humanos en los próximos tres años.

Escepticismo saludable

Numerosas compañías médicas han seguido la corriente de la antisenescencia, dice Paul Robbins, biólogo molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota. Pero los resultados han sido mixtos. Una de las favoritas, Unity Biotechnology, ubicada al sur de San Francisco, California, abandonó un programa en 2020 después de que su medicamento senolítico no lograra reducir el dolor en pacientes con osteoartritis de rodilla.

“Creo que simplemente no sabemos lo suficiente sobre el fármaco correcto, la administración correcta, el paciente correcto, el biomarcador correcto”, dice Varga, de la Universidad de Michigan, que no está vinculado con Unity. Sin embargo, más recientemente, la compañía informó avances en la desaceleración del edema macular diabético, una forma de hinchazón en la parte posterior del ojo debido a un nivel alto de azúcar en la sangre.

A pesar del entusiasmo, la investigación senolítica permanece en etapas preliminares. Incluso si los datos de los acotados ensayos iniciales de TGN se ven bien, no serán concluyentes, dice Robbins, miembro de la red TGN, quien, sin embargo, cree que los resultados positivos serían un “gran problema”. El éxito en un estudio pequeño sugeriría que vale la pena invertir en estudios más grandes y en el desarrollo de medicamentos que sean más potentes o específicos para las células senescentes.

“Recomiendo extremar la precaución”, dice Campisi —quien es cofundadora de Unity y tiene varias patentes relacionadas con los tratamientos contra la senescencia—. Ella ve con optimismo el potencial de la investigación sobre el envejecimiento para mejorar la salud, pero le preocupa que llevar los senolíticos rápidamente hacia ensayos en humanos, como lo están haciendo algunos grupos, podría hacer retroceder todo el campo. Eso es lo que sucedió con la terapia génica a fines de la década de los noventa, cuando un tratamiento experimental mató a un voluntario de un estudio. “Realmente, espero que no maten a nadie”, dice.

Los efectos secundarios son una preocupación constante. Por ejemplo, el dasatinib (la D en D+Q) tiene una amplia gama de efectos secundarios que van desde hemorragias nasales hasta desmayos y parálisis.

Pero Kirkland cree que ese puede no ser un problema insuperable. Señala que estos efectos secundarios aparecen solo en pacientes con cáncer que toman el medicamento regularmente durante meses, mientras que tal vez no sea necesario que los tratamientos contra la senescencia se tomen con tanta frecuencia —una vez cada dos o tres meses podría ser suficiente para mantener la población de células senescentes bajo control—.

Otra forma de reducir los riesgos sería fabricar medicamentos que tengan como objetivo a las células senescentes en tejidos específicos, detallan Niedernhofer y Robbins en el Annual Review of Pharmacology and Toxicology. Por ejemplo, si una persona tiene células senescentes en el corazón podría tomar un medicamento que se dirija solo a esas células, sin tocar a las demás senescentes del cuerpo —que aún podrían estar haciendo algún bien—.

Sin embargo, para que esa estrategia funcione, los médicos necesitarían mejores formas de mapear las células senescentes en personas vivas. Si bien la identificación de esos biomarcadores es un objetivo importante para SenNet, Campisi sospecha que será difícil encontrar a los buenos. “No es un problema simple”, opina.

Primero debe hacerse mucha investigación básica y clínica, pero si todo sale bien, los senolíticos algún día podrían ser parte de un plan de medicina personalizada: los fármacos adecuados, en el momento adecuado, podrían ayudar a mantener al organismo sano y ágil al envejecer. Puede ser una posibilidad lejana, pero para muchos investigadores la posibilidad de dejar de recetar andaderas y sillas de ruedas para muchos pacientes hace que valga la pena intentar.

Artículo traducido por Daniela Hirschfeld