Trucos genéticos de los animales más longevos

La vida, para la mayoría de nosotros, termina demasiado pronto —de ahí el esfuerzo de los investigadores biomédicos por encontrar formas de retrasar el proceso de envejecimiento y prolongar nuestra estancia en la Tierra—. Pero hay una paradoja en el corazón de la ciencia del envejecimiento: la gran mayoría de las investigaciones se centran en las moscas de la fruta, los gusanos nemátodos y los ratones de laboratorio, porque es fácil trabajar con ellos y se dispone de muchas herramientas genéticas. Y, sin embargo, una de las principales razones por las que los genetistas eligieron estas especies en primer lugar es porque tienen una vida corta. En efecto, hemos estado aprendiendo sobre la longevidad a partir de los organismos que tienen menos éxito en el juego.

En la actualidad, un pequeño número de investigadores está adoptando un enfoque diferente y estudiando criaturas inusualmente longevas —que, por las razones evolutivas que sean, han sido dotadas de una duración de vida mucho mayor que la de otras criaturas con las que están estrechamente relacionadas—. La esperanza es que, al explorar y comprender los genes y las vías bioquímicas que otorgan la larga vida, los investigadores puedan descubrir, en última instancia, trucos que puedan prolongar también nuestra propia duración de vida.

Todo el mundo tiene una idea aproximada de lo que es el envejecimiento, ya sea solo por haberlo experimentado por sí mismo o al haberlo visto en otros. Nuestra piel se descuelga, nuestro pelo se vuelve gris, las articulaciones se ponen rígidas y crujen, todos ellos signos de que nuestros componentes —es decir, las proteínas y otras biomoléculas— ya no son lo que eran. Como resultado, somos más propensos a padecer enfermedades crónicas como el cáncer, el alzhéimer y la diabetes; y, cuanto más envejecemos, más probabilidades tenemos de morir cada año. “Uno vive, y al vivir produce consecuencias negativas como el daño molecular. Este daño se acumula con el tiempo”, afirma Vadim Gladyshev, que investiga el envejecimiento en la Facultad de Medicina de Harvard. “En esencia, esto es el envejecimiento”.

Sin embargo, esto ocurre más rápido en algunas especies que en otras —el patrón más claro es que los animales más grandes tienden a vivir más tiempo que los más pequeños—. Pero incluso después de tener en cuenta el tamaño, siguen existiendo enormes diferencias en la longevidad. Un ratón doméstico vive solo dos o tres años, mientras que la rata topo desnuda, un roedor de tamaño similar, vive más de 35. Las ballenas de Groenlandia son enormes —el segundo mamífero vivo más grande— pero su vida de 200 años es al menos el doble de lo que cabría esperar dado su tamaño. Los humanos también son atípicos: vivimos el doble de tiempo que nuestros parientes más cercanos, los chimpancés.

Murciélagos por encima de la media

Quizá los matusalenes animales más notables se encuentren entre los murciélagos. Un individuo de Myotis brandtii, un pequeño murciélago de un tercio del tamaño de un ratón fue recapturado, todavía sano y salvo, 41 años después de haber sido anillado inicialmente. Eso es especialmente sorprendente para un animal que vive en la naturaleza, dice Emma Teeling, bióloga evolutiva de murciélagos del University College de Dublín, coautora de una revisión que explora el valor de los murciélagos para estudiar el envejecimiento en el Annual Review of Animal Biosciences de 2018. “Equivale a unos 240 a 280 años humanos, con pocos o ningún signo de envejecimiento”, dice. “Así que los murciélagos son extraordinarios. La pregunta es: ¿por qué?”

En realidad, hay dos maneras de pensar en la pregunta de Teeling. La primera: ¿cuáles son las razones evolutivas por las que algunas especies han llegado a ser longevas y otras no? Y, segundo: ¿cuáles son los trucos genéticos y metabólicos que les permiten hacerlo?

Las respuestas a la primera pregunta, al menos a grandes rasgos, empiezan a ser bastante claras. La cantidad de energía que una especie debe destinar a prevenir o reparar los daños de la vida depende de la probabilidad de que un individuo sobreviva lo suficiente como para beneficiarse de todo ese mantenimiento celular. “Se quiere invertir lo suficiente para que el cuerpo no se desmorone demasiado rápido, pero no se quiere invertir en exceso”, dice Tom Kirkwood, biogerontólogo de la Universidad de Newcastle, en el Reino Unido. “Se quiere un cuerpo que tenga una buena oportunidad de permanecer en buenas condiciones durante todo el tiempo que tenga una probabilidad estadística decente de sobrevivir”.

Esto implica que un pequeño roedor escurridizo como un ratón tiene poco que ganar invirtiendo mucho en su mantenimiento, ya que probablemente acabará siendo el almuerzo de un depredador en pocos meses de todos modos. Esa baja inversión significa que debería envejecer más rápidamente. En cambio, especies como las ballenas y los elefantes son menos vulnerables a la depredación o a otros golpes del destino y es probable que sobrevivan lo suficiente como para cosechar los beneficios de una maquinaria celular mejor mantenida. Tampoco es de extrañar que grupos como las aves y los murciélagos —que pueden escapar de sus enemigos volando— tiendan a vivir más de lo que cabría esperar dado su tamaño, afirma Kirkwood. Lo mismo ocurriría con las ratas topo desnudas, que viven su vida en madrigueras subterráneas donde están, en gran medida, a salvo de los depredadores.

Pero la pregunta que los investigadores quieren responder con más urgencia es la segunda: ¿cómo consiguen las especies longevas retrasar el envejecimiento? También en este caso empieza a surgir el esbozo de una respuesta, ya que los investigadores comparan especies que difieren en su longevidad. Han descubierto que las especies longevas acumulan los daños moleculares más lentamente que las más cortas. Las ratas topo desnudas, por ejemplo, tienen un ribosoma —la estructura celular responsable de ensamblar las proteínas— inusualmente preciso: solo comete una décima parte de errores que los ribosomas normales, según un estudio dirigido por Vera Gorbunova, bióloga de la Universidad de Rochester. Y no se trata solo de ratas topo desnudas: en un estudio de seguimiento en el que se compararon 17 especies de roedores de distinta longevidad, el equipo de Gorbunova descubrió que las especies más longevas, en general, tendían a tener ribosomas más precisos.

Las proteínas de las ratas topo desnudas también son más estables que las de otros mamíferos, según una investigación dirigida por Rochelle Buffenstein, gerontóloga comparativa de Calico, una empresa derivada de Google centrada en la investigación del envejecimiento. Las células de esta especie tienen un mayor número de una clase de moléculas llamadas chaperonas que ayudan a las proteínas a plegarse correctamente. También tienen proteasomas más vigorosos, estructuras que se deshacen de las proteínas defectuosas. Esos proteasomas se vuelven aún más activos cuando se enfrentan al estrés oxidativo, sustancias químicas reactivas que pueden dañar las proteínas y otras biomoléculas; por el contrario, los proteasomas de los ratones se vuelven menos eficientes, permitiendo así que las proteínas dañadas se acumulen y perjudiquen el funcionamiento de la célula.

También el ADN parece mantenerse mejor en los mamíferos más longevos. Cuando el equipo de Gorbunova comparó la eficacia con la que 18 especies de roedores reparaban un tipo particular de daño (llamado rotura de doble cadena) en sus moléculas de ADN, descubrieron que las especies con mayor duración de vida, como las ratas topo desnudas y los castores, superaban a las especies de menor duración, como los ratones y los hámsteres. La diferencia se debió en gran medida a una versión más potente de un gen conocido como Sirt6, que ya se sabía que afectaba a la duración de la vida en los ratones.

Vigilando el “reloj epigenético”

Pero no son solo los genes en sí los que sufren a medida que los animales envejecen —sino también su patrón de activación—. Una forma importante en la que las células activan y desactivan los genes en el momento y lugar adecuados es adjuntando etiquetas químicas llamadas grupos metilo a los sitios que controlan la actividad de los genes. Pero estas etiquetas —también conocidas como marcas epigenéticas— tienden a volverse más aleatorias con el tiempo, lo que hace que la actividad de los genes sea menos precisa. De hecho, el genetista Steve Horvath, de la UCLA, y sus colegas han descubierto que, al evaluar el estado de un conjunto de casi 800 sitios de metilación dispersos por el genoma, pueden estimar de forma fiable la edad de un individuo en relación con la vida máxima de su especie. Este “reloj epigenético” es válido para las 192 especies de mamíferos que el equipo de Horvath ha analizado hasta ahora.

En particular, las marcas epigenéticas de los mamíferos más longevos tardan más en degradarse, lo que presumiblemente significa que sus genes mantienen su actividad juvenil durante más tiempo. En los murciélagos, por ejemplo, los más longevos suelen tener la tasa de cambio más lenta en las metilaciones, mientras que las especies más cortas cambian más rápidamente (ver diagrama).

A medida que profundiza, Horvath está descubriendo que ciertos lugares de metilación pueden predecir la duración de la vida de una especie, independientemente de la edad a la que se tomen las muestras. “Para mí, esto es un milagro”, dice. “Supongamos que usted se adentra en la selva y encuentra una nueva especie, puede ser un nuevo murciélago o cualquier otro mamífero. Puedo decirle con bastante exactitud la vida máxima de la especie”. Las pistas de metilación también predicen la duración máxima de la vida de las razas de perros, que pueden surgir como un importante organismo de estudio para el envejecimiento (véa la nota complementaria: “Lo que Rocky sabe”). Estas metilaciones relacionadas con la duración de la vida tienden a asociarse con genes relacionados con el desarrollo, según Horvath, aunque todavía hay que elaborar conexiones más detalladas. Espera que este trabajo, que aún no se ha publicado, pueda acabar señalando a los investigadores los genes que son clave para regular la duración de la vida y el envejecimiento.

Las mejoras en las técnicas moleculares ya están dando a los investigadores herramientas más potentes para desentrañar las formas en que los organismos extraordinariamente longevos pueden diferir de los ordinarios. Una técnica prometedora consiste en secuenciar no el ADN de las células, sino el ARN mensajero. Los genes individuales se copian en ARNm como primer paso en la producción de proteínas, por lo que la secuenciación del ARNm revela qué genes del genoma están activos en un momento dado. Este perfil —denominado transcriptoma— ofrece una visión más dinámica de la actividad de una célula que la simple enumeración de los genes del genoma.

El equipo de Gladyshev, por ejemplo, secuenció los transcriptomas de las células del hígado, el riñón y el cerebro de 33 especies de mamíferos, y luego buscó patrones que se correlacionaran con la duración de la vida. Encontraron muchos, incluyendo diferencias en los niveles de actividad de muchos genes implicados en funciones de mantenimiento celular como la reparación del ADN, la defensa antioxidante y la desintoxicación.

Otros caminos hacia la vejez

Más recientemente, el equipo de Teeling estudió a los murciélagos Myotis myotis de cinco dormideros en Francia durante ocho años, capturando a cada murciélago cada año y tomando pequeñas muestras de sangre para la secuenciación del transcriptoma. Esto les permitió rastrear cómo cambiaban los transcriptomas de los murciélagos a medida que envejecían y comparar el proceso con el de los ratones, los lobos y las personas —las únicas otras especies de las que se disponía de datos similares del transcriptoma a largo plazo—. “A medida que los murciélagos envejecen”, se preguntó Teeling, “¿muestran la misma desregulación que mostraríamos nosotros al envejecer?”.

La respuesta resultó ser no. Mientras que los demás mamíferos producían cada vez menos moléculas de ARNm relacionadas con funciones de mantenimiento como la reparación del ADN y la estabilidad de las proteínas cuanto más envejecían, los murciélagos no lo hacían. Por el contrario, sus sistemas de mantenimiento parecían fortalecerse a medida que envejecían, produciendo más ARNm relacionados con la reparación.

Los escépticos señalan que aún faltan pruebas concluyentes, porque la presencia de más moléculas de ARNm no significa necesariamente un mantenimiento más eficaz. “Es un primer paso importante, pero solo es eso”, afirma Steven Austad, biogerontólogo de la Universidad de Alabama, en Birmingham. Aun así, el hecho de que el análisis identificara procesos que ya estaban vinculados a la longevidad, como la reparación del ADN y el mantenimiento de las proteínas, sugiere que otros genes señalados por este método podrían ser pistas sólidas: “Podríamos entonces ir a buscar nuevas vías que aún no hemos explorado”, dice Teeling. En particular, el equipo encontró 23 genes que se vuelven mucho más activos con la edad en los murciélagos, pero menos activos en otros mamíferos. Ahora están estudiando estos genes con gran interés, con la esperanza de descubrir nuevas palancas para alterar el curso del envejecimiento.

Uno de los principios que empiezan a surgir de los estudios comparativos del envejecimiento es que las distintas especies pueden seguir caminos diferentes hacia la longevidad. Todos los mamíferos longevos necesitan retrasar la aparición del cáncer, por ejemplo. Los elefantes lo consiguen teniendo múltiples copias de genes clave que suprimen los tumores, de modo que cada célula tiene copias de seguridad si un gen se daña durante el desgaste de la vida. Por otro lado, las ratas topo desnudas obtienen la resistencia al cáncer gracias a una molécula inusual que participa en pegar células, mientras que las ballenas de Groenlandia han potenciado sus vías de reparación del ADN.

Los gerocientíficos tienden a considerar esta diversidad de soluciones como una ayuda en su búsqueda, no como un problema. “Eso hace nuestro trabajo más difícil, pero en realidad más interesante”, dice Austad. “Al estudiar la diversidad de formas de conseguir un envejecimiento lento y una vida larga, creo que es más probable que tropecemos con cosas que se puedan trasladar más fácilmente a los humanos”.

¿Podremos vivir más tiempo y con más salud si aprendemos a parecernos más a las ratas topo desnudas, a los murciélagos y a las ballenas de Groenlandia? No a corto plazo, pero los primeros resultados de la investigación sobre estos matusalenes animales son definitivamente prometedores.

Artículo traducido por Debbie Ponchner

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