Tratamientos inspirados en gusanos se acercan a la clínica

El experimento fue un sorprendente intento de investigar el control del peso. Durante seis semanas, un grupo de ratones se atiborró de pienso enriquecido con manteca de cerdo y, a continuación, los científicos los infectaron con gusanos. Las lombrices se retorcieron bajo la piel de los animales, emigraron a los vasos sanguíneos que rodean los intestinos y empezaron a poner huevos.

Bruno Guigas, biólogo molecular del Centro de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Leiden, en los Países Bajos, dirigió este estudio hace unos años y los resultados, dice, fueron “bastante espectaculares”. Los ratones perdieron grasa y ganaron menos peso en general que los ratones no expuestos a los gusanos. Al cabo de un mes aproximadamente, recuerda, los científicos apenas necesitaban su báscula para ver que los ratones infestados de gusanos estaban más delgados que sus homólogos sin lombrices. Al parecer, la infección con gusanos revierte la obesidad, según informaron los investigadores en 2015.

Si bien es cierto que los gusanos engullen alimentos que sus huéspedes podrían digerir de otro modo, no parece que ese sea el único mecanismo en juego. También existe una compleja biología en el campo científico emergente del inmunometabolismo.

En las dos últimas décadas, los investigadores han reconocido que el sistema inmunitario no solo combate las infecciones. También está entrelazado con órganos como el hígado, el páncreas y el tejido adiposo, e implicado en la progresión de la obesidad y la diabetes de tipo 2. Estos y otros trastornos metabólicos generan una molesta respuesta inmunitaria —la inflamación— que empeora aún más el metabolismo. En otras palabras, la enfermedad metabólica es una enfermedad inflamatoria.

Los científicos también han observado una influencia metabólica de los gusanos en personas que se infectaron naturalmente con los parásitos o que recibieron intencionadamente los gusanos en ensayos clínicos. Aunque la fisiología no se conoce del todo, los gusanos parecen reducir la inflamación, como se explica en el Annual Review of Nutrition de 2024.

“Nunca vamos a curar o tratar las enfermedades metabólicas con infecciones de gusanos”, dice Guigas. Causan efectos secundarios desagradables, como náuseas, y no sería práctico administrar parásitos a millones de personas. Pero los gusanos pueden ser herramientas valiosas para que los científicos comprendan la retroalimentación entre inflamación y metabolismo. Los hallazgos podrían inspirar tratamientos más tradicionales y menos desagradables.

El lado bueno de los gusanos

Los gusanos en cuestión son helmintos, como trematodos y nematodos. Si bien estos se han eliminado en gran medida de los países desarrollados, se calcula que unos 1.500 millones de personas los padecen en todo el mundo. Pueden ser peligrosos en grandes cantidades y causar síntomas como diarrea y malnutrición en personas de alto riesgo, como niños y personas inmunodeprimidas, y durante el embarazo.

Pero para la mayoría de las personas, la infección de unos pocos gusanos es bastante benigna. “Creo que a lo largo de la evolución humana ha habido una especie de tregua”, afirma Paul Giacomin, inmunólogo de la Universidad James Cook de Cairns, Australia. Como parte de esa tregua, dice, los helmintos desarrollaron moléculas que dicen al sistema inmunitario humano: “No estoy aquí, no te preocupes por mí”. A su vez, las personas podrían haber evolucionado para depender un poco de los gusanos para atemperar la inflamación.

Hoy en día, las enfermedades metabólicas son un problema mundial de gran magnitud, y se calcula que la obesidad afecta a 890 millones de personas. Otros 580 millones padecen diabetes de tipo 2, que aparece cuando la hormona insulina, que controla los niveles de azúcar en sangre, escasea o las células del organismo se vuelven insensibles a ella.

Los vínculos entre las enfermedades metabólicas y la infección por helmintos surgieron de la investigación en poblaciones humanas. Estudios realizados en Australia, Turquía, Brasil, China, India e Indonesia demostraron que las personas con afecciones metabólicas como la diabetes tenían menos probabilidades de sufrir infecciones por helmintos, y viceversa. “Esta observación es bastante sólida”, afirma Ari Molofsky, inmunólogo de la Universidad de California en San Francisco.

Yendo un paso más allá, los científicos observaron lo que ocurría cuando suministraban tratamientos antiparasitarios. “La inmensa mayoría de los estudios demostraron que la desparasitación empeora la salud metabólica”, afirma Giacomin.

Los científicos buscaron pistas adicionales en ratones de laboratorio. Molofsky y sus colegas, en 2011, reportaron que cuando infectaban con el gusano intestinal Nippostrongylus brasiliensis a ratones con una dieta rica en grasas, la infección mejoraba el control del azúcar en sangre. Del mismo modo, en el estudio de Guigas, publicado en 2015, los gusanos —gusanos trematodos llamados Schistosoma mansoni— mejoraron no solo el peso, sino también el procesamiento del azúcar en la sangre. Y no era necesario que los gusanos estuvieran vivos: incluso las moléculas recogidas de huevos de gusano triturados mejoraron el metabolismo.

La hipótesis de partida es que los problemas metabólicos desencadenan un círculo vicioso inmunometabólico. En primer lugar, según Guigas, las células dañadas de los órganos metabólicos piden ayuda, liberando señales moleculares que llaman a las células inmunitarias. Cuando llegan las células inmunitarias, se transforman en formas que promueven un tipo de inflamación denominada Th1. Las respuestas Th1 son buenas para combatir los virus, pero en este caso son la opción equivocada. Las Th1 pueden agravar los problemas metabólicos al perjudicar la fabricación de insulina, alterar su señalización y amplificar la resistencia a la insulina.

Así, en lugar de ayudar, las células inmunitarias causan más estrés en los tejidos metabólicos. Los tejidos llaman a más células inmunitarias —y el ciclo se repite—.

Los gusanos parecen romper el ciclo. En gran parte, esto se debe probablemente a que su mensaje “no estoy aquí” provoca un tipo diferente de respuesta inmunitaria, Th2, que amortigua la reacción Th1 y vuelve a normalizar el sistema. Es posible que también intervengan otros mecanismos: los gusanos podrían reducir el apetito, se sabe que pueden alterar la microbiota intestinal y Guigas sospecha que también pueden manipular el metabolismo de las criaturas por vías no inmunitarias.

“Los gusanos parásitos son auténticos maestros en el control de la inflamación”, afirma Giacomin, coautor de un artículo sobre helmintos e inmunidad en el Annual Review of Immunology de 2021. Así pues, los científicos interesados en controlar las enfermedades inmunometabólicas podrían inspirarse en estas pequeñas mentes maestras del metabolismo. De hecho, los investigadores ya han probado helmintos para controlar la inflamación en afecciones autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal.

La acumulación de pruebas que vinculan a los gusanos con beneficios metabólicos en animales y personas inspiró a Giacomin y sus colegas a realizar un ensayo propio. A partir de 2018, decidieron probar el anquilostoma Necator americanus en 27 personas obesas que tenían resistencia a la insulina, lo que las ponía en riesgo de diabetes tipo 2. Los investigadores aplicaron larvas de gusano en parches en los brazos de los sujetos; después de atravesar la piel, los gusanos viajarían a través del torrente sanguíneo, a los pulmones y luego al intestino delgado. A otros 13 participantes se les asignaron parches de placebo con salsa Tabasco para imitar el picor de los gusanos que atravesaban la piel.

N. americanus es una causa común de infecciones por anquilostomas en gran parte del mundo. Aunque la mayoría de los casos son asintomáticos, el momento en que las lombrices se adhieren a la pared intestinal puede causar síntomas como náuseas y niveles bajos de hierro, sobre todo si hay muchos gusanos. Así que el objetivo principal era determinar si el tratamiento era seguro, probando dosis de 20 o 40 gusanos. Muchos sujetos sufrieron molestias a corto plazo, como hinchazón o diarrea, mientras se adaptaban a sus nuevos compañeros intestinales, pero en general a la mayoría le fue bien.

Al cabo de 12 meses, las personas que recibieron anquilostomas presentaban una menor resistencia a la insulina y una reducción de los niveles de azúcar en sangre en ayunas. Al cabo de dos años, los que recibieron 20 gusanos habían perdido una media de 4,5 kilos (11 libras), aunque no todos los individuos adelgazaron, y algunos ganaron peso.

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“Era bastante convincente que los gusanos tenían algún tipo de efecto beneficioso”, afirma Giacomin. Los sujetos también estaban convencidos: cuando terminó el estudio, los investigadores ofrecieron desparasitarlos, pero la mayoría de los participantes decidieron conservar sus lombrices.

Giacomin y Guigas esperan identificar componentes de los gusanos o inventar moléculas inspiradas en ellos para producir efectos similares sin parásitos enteros. Giacomin cofundó una empresa, Macrobiome Therapeutics, en Cairns, para convertir moléculas de anquilostomas en tratamientos. Tales medicamentos podrían basarse en los parásitos, pero serían una píldora más fácil de tragar.

Artículo traducido por Debbie Ponchner