Nuevas pruebas prenatales usan ARN para predecir complicaciones del embarazo

Para los futuros padres, el embarazo puede ser una época llena de feliz expectativa: oír los latidos de un corazón diminuto, ver al feto moverse a través del borroso ultrasonido en blanco y negro, sentir las patadas de un pequeño ser en el vientre a medida que crece.

Pero para muchos, el embarazo también trae graves problemas de salud que pueden poner en peligro tanto al gestante como al bebé. En mayo, por ejemplo, la velocista olímpica estadounidense Tori Bowie murió durante el parto en su octavo mes de embarazo. Entre los posibles factores que llevaron a su muerte se cuentan las complicaciones de la preeclampsia, un trastorno específico del embarazo asociado a la hipertensión arterial. En el mundo, se estima que la preeclampsia afecta a 4,6 % de los embarazos. Si no se trata puede provocar problemas serios, como convulsiones, coma y daños en los órganos.

Tanto la preeclampsia como el parto prematuro son trastornos relativamente comunes que pueden exponer a la madre y al bebé a problemas de salud antes y después del nacimiento. Pero los médicos no disponen de un buen método para determinar si una persona desarrollará una de estas complicaciones, dice Tåhomas McElrath, ginecólogo y obstetra del Hospital Brigham and Women's de Boston. En la actualidad, para determinar ese riesgo, los médicos tienen en cuenta principalmente los embarazos anteriores de una mujer, su historia clínica y factores como la edad y el origen étnico. Estas medidas son útiles, pero limitadas, y pueden no detectar los problemas con la suficiente antelación como para permitir un tratamiento efectivo, afirma McElrath. “No son tan precisas como la mayoría de nosotros, como clínicos, querríamos”.

Esto podría cambiar pronto. Los científicos están descubriendo que los fragmentos de material genético que flotan en la sangre de la persona gestante pueden ofrecer un modo de detectar complicaciones como la preeclampsia y el parto prematuro —aunque algunos expertos advierten de que todavía es demasiado pronto para determinar cuán útiles serán en la clínica—. Mientras tanto, las pruebas ofrecen a los investigadores una nueva forma de desentrañar la biología subyacente de estas dolencias inescrutables.

Predicciones de riesgo

Todos llevamos en el torrente sanguíneo fragmentos de nuestro propio material genético —tanto ADN como su primo más evanescente, el ARN—. Durante el embarazo, estos fragmentos flotantes, conocidos como ADN y ARN libre de células, también pasan del feto en desarrollo a la sangre de la madre, principalmente a través de la placenta, que contiene células tanto de la persona gestante como del bebé. Desde hace más de una década, los médicos utilizan el ADN libre de células presente en la sangre para detectar anomalías genéticas en el feto.

No obstante, el ADN proporciona una visión mayormente estática del contenido genético de nuestras células. En cambio, el ARN ofrece una instantánea de los genes que se activan o desactivan en un momento determinado. Debido a que la actividad de los genes varía de una célula a otra y a lo largo del tiempo, los investigadores se dieron cuenta de que podían usar el ARN para obtener una visión más dinámica de los cambios que ocurren en el cuerpo de la madre durante el embarazo. El ARN permite a los científicos ver más allá del genotipo determinado para detectar factores que cambian durante el curso del embarazo, como las complicaciones prenatales, dice Mira Moufarrej, investigadora postdoctoral de la Universidad de Stanford y coautora de un artículo sobre pruebas prenatales no invasivas con ARN y ADN, publicado en la edición de 2023 del Annual Review of Biomedical Data Science.

Para detectar posibles complicaciones, los científicos han estado buscando el ARN libre de células en la sangre de embarazadas que proceda tanto de la madre como del niño. Algunos de los primeros estudios de este tipo surgieron a principios de la década de 2000. En 2003, por ejemplo, Dennis Lo, químico patólogo de la Universidad China de Hong Kong, y sus colegas reportaron que, en un estudio que incluyó 22 embarazadas, un ARN específico hallado en la placenta fue mucho más abundante durante el tercer trimestre en aquellas que padecían preeclampsia en comparación con las que no sufrían ese trastorno. A lo largo de los años, el equipo de Lo y otros expertos han estudiado cambios más amplios en el ARN durante el embarazo en grupos más grandes de personas.

En un estudio de 2018, Moufarrej —que entonces era estudiante de doctorado—, su mentor Stephen Quake, biofísico de la Universidad de Stanford, y sus colegas informaron que el ARN libre de células podría ayudar a determinar cuándo se produciría el parto. Los investigadores reclutaron a 38 embarazadas de Estados Unidos que se sabía que tenían riesgo de parto prematuro, y les extrajeron una muestra de sangre en el segundo o tercer trimestre. Al comparar el ARN libre de células de las que dieron a luz prematuramente con el de las que lo hicieron a término, pudieron identificar un conjunto de ARN que aparecía hasta dos meses antes del parto y que podía determinar con precisión alrededor del 80 % de los nacimientos prematuros.

Esta prueba de concepto impulsó a los investigadores a ir más allá y examinar si el ARN libre de células también podía predecir la preeclampsia. Otros grupos ya habían reportado marcadores de preeclampsia basados en el ARN. En 2020, por ejemplo, científicos que trabajaban con la empresa de biotecnología Illumina, con sede en California, informaron la existencia de docenas de transcripciones de ARN que eran exclusivas de mujeres embarazadas con preeclampsia. Pero Moufarrej, Quake y sus colegas querían rastrear los cambios en el ARN a lo largo del embarazo para ver si era posible identificar a aquellas personas con riesgo de preeclampsia al principio del embarazo, antes de que empezaran los síntomas.

En un estudio publicado en 2022, los investigadores reclutaron a 73 madres con mayor riesgo de preeclampsia y les extrajeron sangre cuatro veces: a las 12 semanas o antes, entre las semanas 13 y 20, a las 23 semanas o después, y luego del parto. Posteriormente, los investigadores compararon el ARN libre de células de las 24 mujeres que efectivamente desarrollaron preeclampsia con el de las 49 restantes que no la desarrollaron. El equipo identificó ARN correspondientes a 544 genes cuya actividad difería entre las que desarrollaron preeclampsia y las que no. (El estudio no diferenció entre ARN materno y fetal, pero debido a que la mayor parte del ARN libre de células presente en la sangre de una embarazada es propio, Moufarrej afirma que la mayoría de estos ARN son probablemente de origen materno).

Luego, usando un algoritmo computacional, los investigadores desarrollaron una prueba basada en 18 genes que podía utilizarse antes de las 16 semanas de embarazo para predecir el riesgo de la mujer de desarrollar preeclampsia meses después. La prueba identificó correctamente a todas las mujeres que más tarde desarrollarían preeclampsia —e igualmente importante, todas las mujeres que la prueba predijo que no desarrollarían preeclampsia no presentaron la enfermedad—. (Aproximadamente un cuarto de las mujeres que se predijo que desarrollarían preeclampsia no la sufrieron). El mismo panel de 18 genes también predijo correctamente la mayoría de los casos de preeclampsia en otro grupo de 118 mujeres.

El equipo también examinó más detenidamente de qué tejidos procedía el ARN de interés. Entre ellos se encontraron los sospechosos de siempre, como el revestimiento de los vasos sanguíneos (también conocido como endotelio), que los científicos ya saben que contribuye a la preeclampsia, así como otras fuentes más inesperadas, como los sistemas nervioso y muscular. Los autores señalan que, en el futuro, esta información podría usarse tanto para entender cómo la preeclampsia afecta a distintas partes del cuerpo, como para evaluar qué órganos corren mayor riesgo de sufrir daños en una paciente en particular.

Según Quake, estudios como los de su equipo y de otros grupos están empezando a revelar la diversidad de cambios en todo el organismo que contribuyen a las complicaciones del embarazo —y a aportar evidencia de algo que médicos e investigadores sospechaban desde hace tiempo: que tanto la preeclampsia como el parto prematuro son afecciones con una serie de causas y resultados subyacentes—. “Ahora hay indicios contundentes de que deberían definirse múltiples subtipos de preeclampsia y de parto prematuro con marcadores moleculares”, subraya Quake. “Eso podría transformar realmente la forma en que los médicos abordan la enfermedad”.

Los equipos de investigación en otras partes del mundo también están estudiando otras complicaciones del embarazo, como la reducción del crecimiento fetal, que puede hacer que los bebés corran mayor riesgo de sufrir problemas como un nivel bajo de azúcar en sangre y menor capacidad para combatir las infecciones. Algunas de estas pruebas están siendo validadas en estudios multicéntricos a gran escala, mientras que otras todavía están en las primeras fases de su desarrollo.

El camino hacia la clínica

Las pruebas basadas en el ARN para detectar la preeclampsia y el riesgo de parto prematuro están avanzando hacia el consultorio. Mirvie, empresa cofundada por Quake en el sur de San Francisco, está enfocada en el desarrollo de ambas. El año pasado, la empresa publicó un estudio sobre una prueba de parto prematuro con cientos de embarazadas, así como otro sobre una prueba de preeclampsia con miles de participantes. Ambas investigaciones arrojaron resultados prometedores. La empresa ahora está en medio de un estudio aún mayor de la prueba de preeclampsia que incluirá 10.000 embarazos, contó Quake. (Quake y Moufarrej son accionistas de Mirvie)

Según McElrath, las pruebas de preeclampsia basadas en el ARN libre de células están liderando el camino, probablemente porque el parto prematuro tiene más subtipos y más causas potenciales —entre ellas, el embarazo múltiple, enfermedades crónicas como la diabetes y la preeclampsia—, lo que lo convierte en un problema más complicado de abordar. (McElrath participa en la validación de las pruebas de Mirvie, forma parte de su consejo asesor científico y tiene una participación financiera en la empresa).

Sin embargo, aún existen incógnitas sobre estas pruebas. Según Moufarrej, un próximo paso importante es determinar qué hay detrás de los cambios en el ARN asociados a un mayor riesgo de complicaciones en el embarazo. Todos los estudios realizados hasta la fecha han sido correlativos —vinculando patrones de ARN con el riesgo—, pero para proporcionar un tratamiento efectivo será importante determinar la causa de estos cambios, agrega. Otra pregunta pendiente es cuán importantes son los ARN maternos frente a los fetales para determinar el riesgo de complicaciones en el embarazo. Hasta ahora, la mayoría de los estudios no han distinguido entre estas dos fuentes. “Esto sigue siendo un área activa de investigación”, dice McElrath.

Erik Sistermans, genetista humano del UMC Ámsterdam, en los Países Bajos, dice que aunque hay mucho que los investigadores pueden aprender del ARN libre de células, todavía es demasiado pronto para juzgar cuál será la importancia de estas pruebas basadas en el ARN en la práctica clínica. Junto con otros investigadores también está estudiando la posibilidad de usar ADN libre de células para determinar el riesgo de complicaciones del embarazo como la preeclampsia. Por ejemplo, otros grupos están estudiando las modificaciones químicas del ADN conocidas como cambios epigenéticos, que ocurren en respuesta a la edad, el entorno y otros factores.

Yalda Afshar, médica especialista en medicina materno-fetal de la Universidad de California en Los Ángeles, está de acuerdo en que aún no está claro si estas pruebas aportarán beneficios que no ofrecen los métodos de detección actuales, como la búsqueda de factores de riesgo. Para que estas pruebas de cribado tengan ventajas reales para los pacientes, los médicos deberán primero comprender la biología subyacente de estas complicaciones —y disponer de tratamientos eficaces para ofrecer a quienes tienen riesgo, agrega—. (Afshar es asesora no remunerada de Mirvie).

También se deben considerar cuestiones éticas. Las pruebas de detección solo proporcionan una estimación del riesgo, no un diagnóstico definitivo, señala Sistermans. Antes de que estas pruebas se pongan a disposición del público, será fundamental estudiar cuál es la mejor forma de comunicar sus resultados y qué pasos hay que dar en el caso de las personas identificadas como de alto riesgo, afirma. Para la preeclampsia, una dosis baja de aspirina puede ayudar a prevenir o retrasar su aparición, mientras que la hormona progesterona puede colaborar en la prevención de algunos casos de parto prematuro. Aun así, cada prueba adicional que se añade al chequeo prenatal complica las decisiones y puede resultar estresante para las embarazadas. “No hay que subestimar el nivel de ansiedad que puede provocar este tipo de pruebas”, afirma Sistermans.

Aun así, los investigadores son optimistas sobre el futuro de las pruebas basadas en ARN libre de células. Los exámenes para detectar la preeclampsia ya son más precisos que los que existen en la actualidad, señala McElrath. Y si los investigadores logran predecir otras complicaciones, añade, las futuras pacientes se beneficiarán no solo de información adicional sobre sus embarazos, sino también de la oportunidad de recibir una atención más personalizada. “En cuanto empecemos a ver éxitos en la predicción precoz de la preeclampsia”, explica McElrath, “se extenderá rápidamente a partir de ahí”.

Artículo traducido por Daniela Hirschfeld