Una terapia magnética para la depresión logra más precisión

A mediados de la década de los setenta, un investigador británico llamado Anthony Barker quería medir la velocidad a la que las señales eléctricas viajaban por los nervios largos y delgados que pueden transportar señales desde el cerebro a músculos, como los de la mano, desencadenando el movimiento. Para descubrirlo, necesitaba una manera de estimular los nervios en las personas.

Investigadores ya habían utilizado electrodos colocados sobre la piel para generar un campo magnético que penetraba el tejido humano —eso producía una corriente eléctrica que activaba los nervios periféricos de las extremidades—. Pero la técnica era dolorosa y quemaba la piel. Barker, de la Universidad de Sheffield en Inglaterra, y sus colegas comenzaron a trabajar en un mejor método.

En 1985, con resultados prometedores, intentaron colocar en la cabeza de los participantes un dispositivo magnético en forma de bobina que habían desarrollado. La bobina emitía pulsos magnéticos que se alternaban rápidamente sobre la región del cerebro que controla el movimiento, generando corrientes eléctricas débiles en el tejido cerebral y activando neuronas que controlan los músculos de la mano. Luego de unos 20 milisegundos, los dedos de los participantes se movían.

La técnica, ahora llamada estimulación magnética transcraneal (EMT), demostró ser una herramienta clave para investigar cómo funciona el cerebro humano. Cuando se enfoca en regiones cerebrales específicas, la EMT puede inhibir o mejorar temporalmente varias funciones —bloqueando la capacidad de hablar, por ejemplo, o facilitando la memorización de una serie de números—. Y cuando en la década de los noventa surgieron tecnologías de imágenes cerebrales, como la resonancia magnética funcional (fMRI), los investigadores lograron “ver” dentro del cerebro de las personas mientras recibían EMT. También pudieron observar cómo las vías neuronales responden de manera diferente a la estimulación en enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión.

En las últimas décadas, esta investigación fundamental ha dado como resultado nuevos tratamientos que alteran la actividad cerebral, con las terapias EMT para la depresión en primer plano. En 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó NeuroStar, el primer dispositivo de EMT del país para tratar la depresión, y desde entonces muchos otros países han aprobado este enfoque.

Sin embargo, aunque la EMT es ahora un tratamiento para la depresión ampliamente disponible, quedan muchas preguntas sobre el método. No está claro cuánto tiempo pueden prolongarse los beneficios de la EMT, por ejemplo, o por qué parece funcionar para algunas personas con depresión y para otras no. Otro desafío es separar los efectos de la EMT del efecto placebo —cuando alguien cree que se beneficiará del tratamiento y mejorará, aunque esté recibiendo una forma “falsa” de estimulación—.

Si la EMT puede “curar” la depresión “es una pregunta abierta —hay evidencia a favor y en contra—”, dice David Pitcher, neurocientífico cognitivo de la Universidad de York, que escribió una revisión en el Annual Review of Psychology de 2021 sobre el uso de la EMT para estudiar la cognición humana. Pero a medida que los investigadores perfeccionan el enfoque y realizan ensayos clínicos más sofisticados, la EMT está surgiendo como una herramienta poderosa para analizar las complejidades de la depresión —y, para algunas personas, disminuir su efecto—.

De las rayas eléctricas a los imanes

Puede ser que la EMT sea relativamente nueva, pero el uso de la electricidad como medicina es antiguo. Ya en el siglo I d.C., los médicos romanos recomendaban el uso de rayas eléctricas vivas para tratar el dolor de cabeza. Casi dos milenios después, en la década de los años treinta, los médicos descubrieron que inducir convulsiones cerebrales con electricidad podía reducir los síntomas de la esquizofrenia y otras formas de enfermedades mentales.

Ese fue el comienzo de la terapia electroconvulsiva (TEC) —conocida peyorativamente como terapia de choque—. La práctica se extendió rápidamente a pesar del riesgo de pérdida de memoria, confusión y lesiones por espasmos musculares. Administrar la TEC sin informar completamente a los pacientes sobre el tratamiento y sus riesgos también generó preocupaciones éticas, un problema muy presente en la medicina de la época.

Con el tiempo, los relajantes musculares, los anestésicos y protocolos de consentimiento más estrictos mejoraron la TEC, aunque todavía se reportan efectos secundarios como dolor de cabeza y pérdida temporal de la memoria a corto plazo. La TEC sigue siendo uno de los tratamientos más efectivos para las personas que no responden a los fármacos antidepresivos de primera línea, como los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), un grupo que incluye al Zoloft y al Prozac.

Sin embargo, tanto esos fármacos como la TEC son difíciles de controlar con precisión porque afectan a todo el cerebro. Un enfoque más específico es la estimulación cerebral profunda (ECP), que implica estimular directamente las neuronas con electrodos que se implantan quirúrgicamente en regiones que se sabe que afectan el estado de ánimo y la motivación. La ECP ha mostrado ser prometedora en estudios piloto y fue aprobada para uso en investigación en 2022, pero aún no ha recibido la aprobación clínica.

La EMT, por el contrario, no requiere cirugía y tiene menos efectos secundarios que la TEC, dice Álvaro Pascual-Leone, neurólogo de la Facultad de Medicina de Harvard. Aunque no es tan fácil apuntar a una región cerebral específica como en la estimulación cerebral profunda, es mucho más precisa que los fármacos antidepresivos o la TEC.

Pascual-Leone comenzó a investigar la estimulación magnética para tratar el trastorno depresivo mayor a principios de los años noventa. Le entusiasmó la capacidad de enfocar la estimulación de manera no invasiva y sus pocos y relativamente menores efectos secundarios, que en general incluyen malestar en el cuero cabelludo, hormigueo, espasmos y mareos y, raramente, convulsiones y pérdida de audición.

Aunque sus mecanismos no se comprenden del todo, la EMT parece actuar reconfigurando los circuitos neuronales, iniciando una comunicación más típica entre diferentes áreas del cerebro, dice Noah S. Philip, psiquiatra de la Universidad de Brown que investiga la EMT para el tratamiento de la depresión.

En reposo, las personas con depresión a menudo tienen niveles reducidos de actividad en un área del cerebro llamada corteza prefrontal dorsolateral (CPDL) en comparación con las personas no deprimidas, según demostraron estudios de neuroimagen. La región es un sitio primario para la terapia EMT, dice Philip. Como centro para la memoria a corto plazo, la planificación y el razonamiento abstracto, la CPDL está conectada a varios circuitos cerebrales implicados en la depresión: la red de prominencia, que ayuda a centrar la atención en algunas cosas e ignorar otras; la red de defecto, que está activa cuando una persona no realiza ninguna tarea en particular; y la red ejecutiva, clave para la planificación, la toma de decisiones y el control de impulsos. Juntos, estos circuitos son la base de nuestra capacidad para centrarnos en información relevante y cambiar nuestra atención entre el pensamiento autodirigido y nuestro entorno.

Los científicos creen que la comunicación anormal entre las redes puede llevar a la rumiación constante, la autocrítica y la tendencia a centrarse demasiado en los aspectos negativos de la vida que a menudo experimentan las personas con depresión. Utilizando fMRI para medir cómo se comunican los nodos de las redes antes y después de la EMT, Philip, entre otros investigadores, ha descubierto que múltiples sesiones de EMT pueden restaurar una actividad más normal. Dice que el cambio puede durar más de un año y posiblemente mantenerse por más tiempo con tratamientos adicionales de la EMT.

Los efectos sostenidos de la EMT probablemente se deban a la remodelación de las conexiones neuronales provocada por cambios microscópicos en las células cerebrales, dice Philip. Los estudios han demostrado que la EMT puede estimular a las neuronas para que produzcan nuevas dendritas, los apéndices ramificados que reciben señales de otras neuronas.

Un ensayo clínico inicial halló que las personas con depresión severa que recibieron EMT diariamente durante varias semanas tenían hasta cuatro veces más probabilidades de entrar en remisión que los participantes en grupos de control, a quienes se les colocó un dispositivo de EMT pero no recibieron estimulación real.

En estudios posteriores que no tuvieron grupos de control —lo que significa que tanto los pacientes como los médicos sabían que se estaba administrando EMT— entre el 30 % y el 40 % de los pacientes que no había mejorado con los medicamentos entró en remisión, definida por una puntuación baja en una medida estándar como la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton. Esta cifra es similar al número de personas que responden bien a los fármacos antidepresivos, según una revisión de 2013 publicada en Current Opinion in Psychiatry.

Aun así, quedan muchas preguntas —incluida si se pueden obtener mejores resultados dirigiéndose a regiones específicas en pacientes individuales—. “Algunas personas con depresión experimentan tristeza, otras padecen más bien una falta de motivación o apatía”, dice Pascual-Leone. “Algunas personas comen demasiado; otras comen muy poco”. A diferencia de los tratamientos más generales, afirma, la EMT tiene ese potencial de focalización.

Estimulación cerebral personalizada

En muchas clínicas y laboratorios de investigación, el proceso de determinar dónde colocar las bobinas de EMT en la cabeza de una persona es relativamente sencillo. El método aprobado por la FDA se remonta a los experimentos originales de Barker: un participante levanta el pulgar, como cuando se pide un aventón o autostop en la calle, y los técnicos mueven la bobina magnética alrededor de su cuero cabelludo hasta que la estimulación eléctrica llega a una parte de la corteza motora que hace que el pulgar se contraiga involuntariamente. Usando este lugar como punto de referencia, los técnicos mueven la bobina a una posición que apunte a la CPDL izquierda.

El enfoque es moderadamente eficaz, pero muchos investigadores creen que no explica de manera adecuada las grandes variaciones en la estructura cerebral entre las personas. Cada vez más, los científicos utilizan fMRI y otras tecnologías de imágenes cerebrales para adaptar la EMT a la estructura cerebral única de cada individuo y observar cómo afecta sus patrones de actividad neuronal. “Un avance interesante en los últimos 10 años con la EMT es usarla en pacientes y luego tomar una neuroimagen de su cerebro para observar los cambios en la conectividad entre la CPDL y las áreas a las que sabemos que está conectada”, dice Pitcher, de la Universidad de York.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Stanford, coordinado por el psiquiatra Nolan Williams, director del Laboratorio de Estimulación Cerebral de Stanford, es uno de los grupos que desarrolla este enfoque combinado. En un pequeño estudio realizado en 2021, el equipo utilizó escaneos hechos por fMRI, que miden los cambios en el flujo sanguíneo asociados a la actividad cerebral, para localizar una pequeña subregión en la CPDL en pacientes individuales. La actividad de esta subregión muestra una relación inversa con la de otra área del cerebro, el cingulado subgenual (CSG): en las personas que experimentan depresión, la actividad del CSG aumenta mientras que la de la subregión la CPDL disminuye. Al contrario, cuanto más activo es el nodo en la CPDL, menos activo se vuelve el CSG. Esta área, por su parte, parece influir en la red de modo predeterminado, anclando a las personas en patrones negativos de auto-rumiación.

En el estudio de Stanford, Williams y sus colegas se dirigieron a la subregión de la CPDL en 29 personas que padecían lo que se conoce como depresión resistente al tratamiento. Así obtuvieron una puntuación de “moderada a grave” en una evaluación estándar que considera cómo respondieron a tratamientos previos para la depresión y la duración y gravedad de sus síntomas. El grupo recibió un régimen de tratamiento experimental acelerado con más de una sesión diaria de EMT. Para controlar un posible efecto placebo, algunos miembros del grupo fueron asignados aleatoriamente para recibir una estimulación simulada que sonaba y se sentía como la EMT, pero que no emitía pulsos electromagnéticos.

Después de cinco días de tratamiento, el 79 % de los participantes que recibió la EMT enfocada experimentaron remisión, en comparación con el 13 % del grupo de control. El equipo de científicos también observó que estimular el área de la CPDL que está conectada con más fuerza al CSG normaliza las conexiones relevantes entre las tres regiones. “Lo ves cuando después escaneas a las personas”, dice Williams.

Un participante de unos sesenta años, Tommy Van Brocklin, había luchado contra la depresión durante unos 45 años. En los últimos años, la medicación que estaba tomando había dejado de hacer efecto.

El tratamiento de cinco días le hizo sentirse “como un árbol picoteado por un pájaro carpintero”, debido a los golpes que emite el dispositivo de EMT, bromea. Pero al tercer día, notó una diferencia en su estado de ánimo: “Todo pareció ponerse a marcha, y estuvo bien”.

Los científicos creen que este enfoque individualizado del tratamiento de EMT podría ser una intervención rápida y eficaz para los pacientes suicidas. En 2022, el método de Williams superó un importante obstáculo regulatorio: la FDA otorgó permiso para comercializarlo.

Ver esas tasas de remisión tan altas después de solo cinco días de tratamiento —una intervención muy práctica— es emocionante, dice William T. Regenold, director de una unidad de investigación que estudia la neuromodulación no invasiva en el Instituto Nacional de Salud Mental de EE.UU. Actualmente, junto a sus colegas está llevando a cabo un ensayo clínico que investiga los cambios en la actividad cerebral en pacientes con depresión severa que reciben EMT combinada con terapia de conversación. “La idea es tener un efecto sinérgico entre la psicoterapia y la EMT”, dice.

Al ajustar el tratamiento a la anatomía cerebral de cada persona, el éxito del estudio de Stanford está “muy alineado con las nociones de medicina de precisión —de intervenciones dirigidas individualmente—”, dice Pascual-Leone.

Pero aún queda mucho trabajo por delante. Un desafío urgente es distinguir los beneficios de la estimulación del efecto placebo; algunas investigaciones sugieren que este efecto juega un papel en las mejoras que muchos experimentan con la EMT. Este problema no es exclusivo de la estimulación cerebral, sino que es común a todos los tratamientos para la depresión. Varios metaanálisis del efecto placebo de los antidepresivos, por ejemplo, han hallado que las personas que toman píldoras inactivas experimentan una mejora del 20 % al 40 % en sus síntomas, en general medida mediante uno de varios cuestionarios estándar.

Los grupos de investigación están empezando a lograr resultados más claros e impresionantes utilizando escáneres cerebrales para guiar la estimulación individualizada, como lo hizo el equipo de Stanford. Pero necesitarán más estudios para determinar si la EMT tendrá un éxito similar en poblaciones más grandes, así como en adolescentes, ancianos y personas que padecen afecciones que a menudo acompañan a la depresión, como ansiedad y estrés postraumático. Algunos laboratorios están experimentando con el diseño de dispositivos EMT —comparando bobinas magnéticas en forma de ocho con otras con forma de alas de mariposa, por ejemplo— y alterando la frecuencia de estimulación para ver cómo eso modifica la actividad cerebral y los resultados del tratamiento.

Aun así, quedan muchas preguntas fundamentales sobre la EMT. Aunque los científicos saben que altera la activación neuronal normal, “realmente no entendemos cómo funciona la EMT desde el punto de vista mecanicista” para cambiar estados cerebrales como el ánimo, dice Pitcher. Una razón es que los investigadores no pueden registrar la actividad de una sola neurona en un ser humano y hacer la EMT al mismo tiempo, afirma. No está claro por qué ciertas frecuencias de EMT parecen aumentar la actividad en algunas regiones del cerebro, mientras que la reducen en otras áreas —o cómo las nuevas conexiones neuronales estimuladas por la EMT afectan a las diferentes redes cerebrales—.

“Por suerte podemos realizar ese trabajo, avanzando en la ciencia mientras ayudamos a personas con enfermedades discapacitantes”, dice Pascual-Leone. “Estamos en una posición asombrosa”.

Artículo traducido por Daniela Hirschfeld