¿Puede una “piel” impresa ayudar a curar quemaduras sin dejar cicatrices?

Una mano toca una estufa al rojo vivo, surge un dolor agudo e, inmediatamente, el cuerpo se pone en marcha. Las células dañadas envían señales de socorro; las células inmunitarias acuden rápidamente. A medida que la inflamación remite, comienza un proceso de reparación coordinado. Con el tiempo, las fibras de colágeno alineadas en filas paralelas y apretadas sustituirán gran parte del tejido dañado. La herida cicatriza, pero no se asemeja a la piel normal.

En el caso de una pequeña quemadura o un cortada, una cicatriz es un pequeño precio a pagar por una curación rápida que mitiga el riesgo de infección. Pero en las quemaduras más extensas, la cicatrización puede ser devastadora.

Cada año, 11 millones de personas en el mundo necesitan atención hospitalaria por quemaduras. Mucho después de que las heridas hayan sanado, las cicatrices pueden causar complicaciones. A diferencia del patrón aleatorio en forma de trenzado que hace que la piel normal sea flexible y resistente, el tejido cicatricial se tensa a medida que cicatriza y, una vez maduro, crece más lentamente que la piel circundante. Esto puede dificultar el movimiento y, en niños con quemaduras extensas, interferir en el crecimiento y el desarrollo normales. Las cicatrices graves suelen carecer de folículos pilosos, glándulas sudoríparas y terminaciones nerviosas, lo que reduce la capacidad de percibir el tacto y de regular la temperatura corporal.

Los científicos llevan mucho tiempo intentando desarrollar formas de estimular al cuerpo para que genere tejido sano en lugar de recurrir a una reparación de emergencia. En los últimos años, la tecnología de bioimpresión 3D se ha convertido en uno de los enfoques más prometedores. Al depositar células cutáneas del propio paciente, previamente cultivadas y suspendidas en un gel similar a la tinta, estas impresoras pueden crear sustitutos cutáneos personalizados, lo que pone en marcha el proceso de regeneración. Aunque aún se encuentra en una fase inicial, la tecnología se está aproximando a la realidad clínica.

La clave está en aprovechar la capacidad del cuerpo para reconstruirse, afirma Johan Junker, investigador especializado en la cicatrización de heridas de la Universidad de Linköping, en Suecia. Según él, nuestros cuerpos “llevan millones de años practicando esto, y lo hacemos constantemente, porque nuestra piel y todos los tejidos de nuestro cuerpo, en mayor o menor medida, se renuevan continuamente. Así que, ¿por qué no proporcionar simplemente los mejores bloques de construcción que podamos y dejar que la naturaleza haga su trabajo?”.

Tintas fabricadas con células

Durante casi un siglo, el método de referencia para el cierre de heridas por quemaduras graves han sido los injertos de piel de espesor parcial. Los cirujanos extraen la capa más externa de la piel, la epidermis, y una fina capa de la capa subyacente, la dermis, de una zona no quemada del cuerpo del paciente, y la utilizan para cubrir la herida.

Sin embargo, en casos de quemaduras extensas, no siempre hay suficiente piel sana para el injerto. Y aunque este método mejora la cicatrización y el aspecto estético, no elimina las cicatrices, ya que gran parte de la funcionalidad de la piel reside en la dermis, que solo se ha sustituido parcialmente. (La extracción de piel de otras partes del cuerpo también puede provocar cicatrices en esas zonas).

Los sustitutos cutáneos personalizados creados mediante métodos de cultivo tradicionales —multiplicar las células en una placa de laboratorio y, a continuación, colocarlas en capas sobre un andamio de gel prefabricado— han demostrado recientemente que es posible una curación sin cicatrices: un producto llamado denovoSkin, que sustituye tanto a la dermis como a la epidermis, se ha utilizado para tratar a niños con quemaduras graves en casos de uso compasivo. Sin embargo, este enfoque requiere instalaciones de laboratorio especiales y lleva varias semanas, lo cual es importante, ya que cuanto más tiempo permanece abierta una herida, mayor es el riesgo de que se formen cicatrices. Y cuanto más grave es la herida, más difícil resulta crear un sustituto cutáneo tridimensional viable.

La bioimpresión ofrece una forma de sortear algunos de estos retos, y diversos grupos de investigación están trabajando para encontrar una fórmula óptima para la “tinta” de dicha piel imprimible.

Las heridas graves que estas tecnologías podrían tratar suponen una carga sanitaria que se suele pasar por alto, afirma Hafiza Parkar, investigadora en medicina regenerativa de la Universidad de Pretoria, Sudáfrica, que está desarrollando un sustituto cutáneo bioimpreso en 3D. La cicatrización de las heridas afecta a todos y cada uno de los ámbitos de la medicina, señala Parkar, y la carga recae con mayor intensidad sobre los países de ingresos bajos y medios.

En Suecia, Junker, junto con su colega, el científico de materiales Daniel Aili, y otros investigadores, ha diseñado recientemente una bio-tinta que podría mejorar la cicatrización, a la que se ha bautizado como “piel en una jeringa”. Partieron de fibroblastos —las principales células de la capa media de la piel, la dermis— extraídos de la piel abdominal tras intervenciones de abdominoplastia, y luego cultivaron las células sobre perlas de gelatina porosas en un biorreactor. Los fibroblastos producen proteínas que forman el andamiaje de la piel y liberan factores de crecimiento que atenúan la inflamación, lo que ayuda a favorecer la cicatrización. El equipo descubrió que, en tres días, las células habían formado microtejidos densos.

A continuación, los científicos añadieron microperlas cargadas con estas células al ácido hialurónico, que servirá como base de hidrogel de la “bio-tinta” que mantiene todo unido. Esta molécula, presente de forma natural en el cuerpo y capaz de retener agua, está compuesta por cadenas moleculares que, con un poco de química, harán una reticulación, formando un gel firme similar al andamiaje natural de la piel. Resulta muy útil que se licúe bajo presión, comportándose como tinta al pasar por una jeringa o una boquilla de impresión.

Las pruebas en las que se implantó la estructura de piel bioimpresa bajo la piel de ratones demostraron que las células sobrevivieron a la impresión y comenzaron a formar tejido dérmico sano, una señal prometedora, aunque aún preliminar, de una cicatrización sin cicatrices.

“En cierto modo, estamos engañando a las células de la herida”, explica Junker. “En lugar de que piensen: ‘Oh, no, estoy en una herida enorme, esto es horrible, tengo que formar una cicatriz lo antes posible’, las engañamos para que piensen más bien: ‘Ah, vale, es hora de que haga lo de siempre: renovar el tejido y regenerarme, como siempre hago’”.

El equipo está probando ahora la bio-tinta en cerdos, cuya piel y procesos de cicatrización se asemejan mucho a los de los seres humanos, antes de pasar a los ensayos clínicos, que revelarán más sobre su capacidad para reducir la formación de cicatrices. Una vez que llegue a la clínica, es probable que la bio-tinta se aplique mediante una jeringa, afirma Junker. Sin embargo, ya se vislumbran en el horizonte brazos robóticos de impresión para uso a pie de cama.

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Impresión de precisión

En Sídney, Australia, una de estas impresoras robóticas, llamada LIGŌ, acaba de someterse a un ensayo clínico, lo que la convierte en la primera en probarse en personas. Desarrollada por la empresa de biotecnología Inventia Life Science, LIGŌ está diseñada para cartografiar la herida de un paciente e imprimir directamente en ella una estructura que se ajuste con precisión, nanolitro a nanolitro.

“Lo único que hacemos es colocar estructuralmente las células en la posición correcta para ayudar al cuerpo a alcanzar esa capacidad de cicatrización y restablecer la integridad de la piel”, explica Joanneke Maitz, cirujana especializada en quemaduras, investigadora y directora del estudio. “En lugar de utilizar una incubadora en un laboratorio, el propio cuerpo funciona prácticamente como incubadora”.

Para simplificar, Maitz y sus colegas imprimieron en las zonas donantes —las heridas que quedaron tras la extracción de piel de los participantes para el injerto— en lugar de en las propias quemaduras. Utilizaron únicamente células epidérmicas, la capa superior de la piel, obtenidas mediante una biopsia realizada durante la misma operación. Los participantes reportaron haber sentido menos dolor en las zonas tratadas con LIGŌ que en las tratadas con vendajes convencionales, y el ensayo, dado a conocer en una reunión de la American Burn Association, confirmó que el tratamiento no presentaba efectos adversos. En la siguiente fase, el equipo comparará los resultados en cuanto a la formación de cicatrices.

Aunque la impresión directa sobre la herida tiene la ventaja de una aplicación más rápida, la creación de una estructura de tres capas directamente en el lugar de la herida sigue siendo, por ahora, un reto.

Las bioimpresoras de mesa sortean este obstáculo trabajando fuera del cuerpo en condiciones controladas. El experto en medicina regenerativa Anthony Atala y su equipo del Instituto Wake Forest de Medicina Regenerativa, en Winston-Salem, Carolina del Norte, están utilizando ese enfoque. Están creando un sustituto cutáneo de espesor completo que utiliza células de las tres capas de la piel. Su estructura podría ayudar en las heridas más graves al reemplazar elementos incluso de la capa más profunda de la piel, la hipodermis, que normalmente favorece la cicatrización de los tejidos más superficiales. La contrapartida es que las células deben cultivarse durante tres o cuatro semanas antes de que el sustituto cutáneo se imprima y se aplique a la herida.

Atala afirma que automatizar la creación de sustitutos cutáneos mediante la bioimpresión 3D podría contribuir a que resulten más rentables. “Lo que hace la impresora es ofrecer escalabilidad”, explica. “Se puede reproducir la tecnología… al mismo tiempo, una y otra vez”.

El equipo probó en ratones un sustituto cutáneo de tres capas que utilizaba los seis tipos principales de células humanas presentes en la piel (células de las tres capas cutáneas, así como de los folículos pilosos, los vasos sanguíneos y el pigmento). El sustituto favoreció una cicatrización rápida y una piel de aspecto normal, según informó el equipo en Science Translational Medicine. También observaron la regeneración de los vasos sanguíneos, uno de los principales retos en la investigación sobre sustitutos cutáneos.

En cerdos, las heridas tratadas con un sustituto cutáneo similar (que utilizaba las cuatro células principales de la piel porcina) cicatrizaron con una estructura de trenzado en forma de cesta, en contraste con la cicatrización y la mayor contracción observadas en aquellas tratadas únicamente con hidrogel o con un sustituto cutáneo elaborado con células no personalizadas. Las heridas tratadas con el sustituto también produjeron más moléculas que favorecen la curación y menos que favorecen la formación de cicatrices. El equipo está ahora perfeccionando el proceso de fabricación antes de llevar a cabo ensayos clínicos.

Para que los sustitutos cutáneos bioimpresos en 3D funcionen como se espera en heridas graves, el organismo deberá ensamblar los componentes celulares de las tintas para formar nuevos vasos sanguíneos, nervios y folículos pilosos, algo que ningún constructo ha logrado hasta ahora. Sin embargo, los resultados de Atala en cerdos, que muestran la regeneración de vasos sanguíneos y una reducción de la cicatrización, sugieren que el campo avanza en la dirección correcta.

Los próximos ensayos y los estudios futuros con diferentes biotintas revelarán si los investigadores pueden aprovechar la propia capacidad regenerativa del organismo para lograr una curación sin cicatrices y, tal vez, cambiar el tratamiento de referencia para los supervivientes de quemaduras.

Artículo traducido por Debbie Ponchner