Tras la Covid-19, ¿pueden las vacunas de ARNm ayudar también contra el cáncer?

Las vacunas contra la Covid-19 se lanzaron con una rapidez notable y sin precedentes. Las creadas por Moderna en EE.UU. y BioNTech en Alemania introdujeron al público un nuevo tipo de vacuna: la que incluye ARNm, el ácido nucleico que normalmente transporta las instrucciones genéticas desde el núcleo celular hasta la parte de la célula donde se fabrican las proteínas.

¿Cómo pudo surgir tan rápidamente esta novedosa tecnología?

De hecho, ya se estaba trabajando en ello desde hacía tiempo, aunque en un principio no estaba destinado a prevenir enfermedades víricas. Se trataba más bien de tratar el cáncer, explica Özlem Türeci, cofundadora y directora médica de BioNTech, la empresa que desarrolló la vacuna Covid-19 con Pfizer.

El razonamiento contra el cáncer es el siguiente: dado que cada tumor contiene una multitud de mutaciones genéticas que no se producen en ninguna otra parte del cuerpo, en teoría esto debería permitir a nuestro sistema inmunitario reconocer y destruir esas células. Pero se sabe que los tumores suprimen el sistema inmunitario. En respuesta, los científicos han desarrollado diversos fármacos y tratamientos para estimular el sistema inmunitario en pacientes con cáncer.

Pero otro problema es que muchas mutaciones tumorales se escapan de la red. Por eso, algunos investigadores han propuesto un enfoque más específico para alertar a las células inmunitarias de las mutaciones cancerosas que no atacan espontáneamente —algo más parecido a una vacuna, que suele funcionar exponiendo a las personas a un patógeno inactivado o a algunas de sus moléculas características—. Esto prepara al sistema inmunitario para actuar de inmediato en caso de que aparezca el patógeno activo. En una línea similar, los científicos pensaron que sería posible presentar al sistema inmunitario del paciente fragmentos específicos de tejido canceroso para entrenarlo a atacar el tumor con más vigor.

La ventaja de utilizar ARNm para este trabajo no es solo que puede fabricarse con relativa rapidez, sino que también es muy flexible. La firma genética de un tumor es diferente en cada persona y, con el paso del tiempo, sigue cambiando. Esto significa que lo ideal sería que las vacunas se fabricaran a medida, y repetidamente —una propuesta cara y que requiere mucho tiempo si se fabrican trozos de la proteína tumoral clave en el laboratorio, que era una forma muy común de producir vacunas antes de que llegara el ARNm—. Las proteínas se construyen a partir de una veintena de aminoácidos diferentes, tienen complicadas estructuras tridimensionales y tienden a agruparse cuando algo va mal.

Entonces, ¿qué pasaría si pudiéramos fabricar fragmentos específicos de ARNm, inyectarlos en el organismo y dejar que las células fabricaran por sí mismas las proteínas correspondientes? ¿No sería mucho más fácil?

En el método desarrollado por BioNTech, explica Türeci, el ARNm puede inyectarse en el cuerpo y dirigirse a los ganglios linfáticos, donde las células dendríticas inmunitarias lo traducen en proteína. Estas células muestran entonces la proteína en su superficie, donde entrenan a las células T que patrullan nuestros tejidos para encontrar y eliminar a cualquier intruso que muestre la misma firma.

La pandemia de la Covid-19 puso a prueba esta estrategia: en un año se desarrollaron, probaron y lanzaron dos vacunas de ARNm muy eficaces contra el virus del SARS-CoV-2 —una de Pfizer-BioNTech y otra de Moderna, cada una ligeramente diferente—. Ambas vacunas contenían el código para fabricar una versión estabilizada de la proteína en forma de espiga (también conocida como proteína spike) que el virus utiliza para introducirse en las células. El código de la proteína espiga se insertó en ARNm con una columna vertebral optimizada tras décadas de investigación. A continuación, este ARNm se empaquetó en lípidos específicos para garantizar que llegara a su destino en los ganglios linfáticos.

Türeci, coautora de un artículo sobre vacunas de ARNm contra el cáncer en el Annual Review of Medicine de 2019, habló recientemente con Knowable Magazine sobre el desarrollo de vacunas de ARNm contra el cáncer y lo cerca que están de llegar a los pacientes que necesitan urgentemente nuevas terapias.

Esta entrevista ha sido editada para lograr más claridad.

¿Cuándo empezó a desarrollar vacunas contra el cáncer y por qué pensó que el ARNm funcionaría mejor?

Esto no ocurrió de la noche a la mañana. Fue un viaje de décadas que empezó en los años noventa. Teníamos una visión que entonces se consideraba ciencia ficción: queríamos desarrollar vacunas contra el cáncer para reducir tumores. El cáncer de cada paciente es único, porque es el resultado de mutaciones aleatorias, así que queríamos desarrollar vacunas individualizadas que activaran el sistema inmunitario del paciente contra su propio tumor.

Probamos varios enfoques e identificamos el ARNm como el de mayor potencial para desarrollar vacunas contra el cáncer verdaderamente individualizadas. El ARNm sintético se produce mediante un proceso sencillo y se parece mucho al ARNm natural. Entrega un modelo de la proteína —el antígeno de la vacuna— para que lo produzcan las células del organismo.

Sin embargo, también nos dimos cuenta de que serían necesarias mejoras significativas. En las últimas décadas hemos abordado estas deficiencias.

Nuestros descubrimientos condujeron a la plataforma tecnológica del ARNm que utilizamos hoy para nuestros productos candidatos contra el cáncer, las enfermedades infecciosas y otras enfermedades graves. Además de nuestra propia investigación en la década de los noventa, un pequeño grupo de otros científicos también trabajó en el ARNm. Tanto nuestros avances como los suyos sirvieron de impulso a la comunidad científica en general.

¿Cuáles han sido los avances más cruciales que le han permitido llegar a este punto?

El problema fundamental del ARNm era su escasa potencia. Incluso grandes dosis de ARNm producían poca proteína y, en consecuencia, tenían escaso efecto. Por eso, a finales de los años noventa, pocos en la industria creían en el ARNm como una nueva clase de fármacos; las vacunas de ARNm probadas en aquella época suscitaban respuestas inmunitarias pobres.

Nuestro equipo pasó años investigando cada elemento de la columna vertebral del ARNm y descubrió varias modificaciones que aumentaban la estabilidad del ARNm y su traducción en proteína. De este modo, creamos esqueletos de ARNm con una eficacia más de mil veces superior para desencadenar respuestas inmunitarias.

La siguiente pieza del rompecabezas era averiguar cómo hacer llegar la vacuna de ARNm a las células correctas del cuerpo, y determinar cuáles podrían ser esas células. En 2004, hicimos una observación interesante: la inyección directa de una vacuna de ARNm con nuestra columna vertebral mejorada en un ganglio linfático provocaba una respuesta inmunitaria mucho más potente que la inyección de ARNm en la piel o el músculo, que eran las vías comúnmente exploradas.

¿Por qué sería mucho más eficaz inyectar el ARNm directamente en los ganglios linfáticos?

Nos dimos cuenta de que dirigir las vacunas de ARNm a las células dendríticas de los ganglios linfáticos tenía que convertirse en una parte fundamental de la solución. En los años siguientes, exploramos varios métodos para hacer llegar el ARNm a estos lugares específicos del cuerpo, y descubrimos que las vacunas de ARNm encapsuladas en una nanopartícula lipídica concreta —una tecnología que hemos desarrollado y que denominamos lipoplejos de ARN— eran captadas específicamente por las células dendríticas residentes en los tejidos linfáticos.

Estas células son los entrenadores de alto rendimiento del sistema inmunitario y pueden mediar respuestas inmunitarias especialmente potentes. Hemos descubierto que poseen un mecanismo específico para engullir cuerpos extraños y utilizarlos para entrenar al sistema inmunitario. Las respuestas de las células T inducidas por la vacuna fueron extremadamente potentes y erradicaron grandes tumores en ratones. Así que, con estos descubrimientos y optimizaciones de nuestra tecnología, volvimos al paciente.

¿Cómo dio exactamente el paso de los humanos a los ratones?

Iniciamos estudios en humanos y fuimos pioneros, en 2015, en la primera administración sistémica de vacunas de nanopartículas de ARNm en seres humanos. En una parte de nuestros pacientes con melanoma resistente al tratamiento, pudimos observar la reducción de los tumores con la vacuna, sola o en combinación con medicación inmunoestimulante. Publicamos estos hallazgos en la revista Nature en 2017. Proporcionaron el modelo para el desarrollo de vacunas de ARNm altamente eficaces.

Estos avances nos permitieron acercarnos a nuestra visión original de vacunas contra el cáncer adaptadas al tumor del paciente. El enfoque implica el análisis genómico del tumor de un paciente mediante secuenciación de nueva generación para encontrar las mutaciones específicas del cáncer al compararlas con el tejido normal del paciente. Este conjunto de mutaciones cancerígenas es único para cada paciente. A continuación, seleccionamos una serie de mutaciones que ofrecen la mayor probabilidad de que el sistema inmunitario reconozca el cáncer y diseñamos una vacuna adaptada al perfil de mutaciones cancerosas individual del paciente.

¿Cuántas personas han sido tratadas con sus vacunas de ARNm contra el cáncer hasta la fecha?

Con nuestras vacunas candidatas individualizadas hemos tratado a más de 450 pacientes. Estas vacunas están diseñadas para atacar mutaciones específicas del cáncer del paciente. También disponemos de varias vacunas estándar candidatas de ARNm personalizado contra el cáncer. Estas candidatas consisten en una combinación fija de antígenos tumorales no mutados codificados por ARNm que se sabe que se producen con frecuencia en tipos específicos de cáncer. Actualmente estamos investigando estos candidatos en estudios clínicos —por ejemplo, en pacientes con melanoma avanzado, cáncer de próstata o cáncer de cabeza y cuello— y hasta ahora hemos tratado a más de 250 pacientes.

Todo ello en el contexto de los ensayos clínicos. La forma en que se desarrollan los tratamientos dentro del marco normativo es ir cáncer por cáncer, e independientemente para cada línea de tratamiento, para cada cáncer.

Nuestra cartera de productos oncológicos en desarrollo cuenta actualmente con 20 programas en 24 ensayos clínicos en curso, de los cuales cinco candidatos están en fase clínica avanzada. Para BNT111, un candidato a vacuna de ARNm para el tratamiento del melanoma avanzado, hemos recibido la designación de vía rápida de la FDA en Estados Unidos. Estas designaciones tienen por objeto facilitar y acelerar el desarrollo de nuevos fármacos y vacunas para el tratamiento o la prevención de enfermedades graves que puedan satisfacer necesidades médicas no cubiertas.

Uno de los retos de la medicina personalizada, crear un tratamiento específico para un paciente concreto, es cómo organizar su aprobación oficial, ya que cada paciente recibe un producto diferente. ¿Cree que también en este caso será necesario algún cambio legislativo, o no necesariamente?

Desde que estábamos en las primeras etapas iniciamos conversaciones con las autoridades reguladoras. Creemos que lo importante es que el proceso de fabricación y la estructura del ARNm sigan siendo los mismos. Dentro de este marco, solo intercambiamos el código de las mutaciones cancerígenas.

El objetivo de un marco de este tipo sería que, independientemente de la secuencia de las mutaciones utilizadas para individualizar una vacuna, si todo lo demás permanece igual, no vuelva a ser necesario un proceso de aprobación completo para una versión individualizada de la vacuna, siempre que el producto general haya sido aprobado por las autoridades para un determinado tipo de tumor. Este es nuestro objetivo, y creo que vamos camino a conseguirlo. Este es un territorio nuevo también para los reguladores, y todos tenemos que aprender.

¿Por qué ha sido tan difícil curar el cáncer? ¿Existe alguna razón fundamental por la que crea que las vacunas de ARNm podrían suponer un paso adelante donde otros enfoques no lo han conseguido?

La razón por la que el cáncer es tan difícil es que se trata de una enfermedad realmente compleja. Es diferente en cada persona y cambia de forma con el tiempo. Como las vacunas de ARNm son versátiles y pueden fabricarse bajo demanda, podemos personalizarlas. Podemos definir la huella dactilar individual del cáncer —su perfil de mutaciones— y diseñar una vacuna específica para abordar estas mutaciones.

Y si el paciente recae porque el cáncer ha cambiado, podemos adaptar el tratamiento en consecuencia, de forma similar a como somos capaces de adaptar nuestras vacunas de ARNm contra la Covid-19 a las nuevas variantes víricas de interés.

A menudo, el organismo sí produce células inmunitarias dirigidas contra el tumor. ¿Por qué no produce las células adecuadas —o suficientes— para suprimirlo? ¿Por qué necesita la ayuda de una vacuna?

En primer lugar, los tumores tienen todo tipo de trucos para suprimir nuestras células inmunitarias, en todo el cuerpo, pero también dentro del propio tumor. Además, muchas de las estructuras alteradas del tumor siguen siendo reconocidas como parte del cuerpo, por lo que son toleradas por el sistema inmunitario. Por lo tanto, las dianas ideales para el sistema inmunitario son las del mutanoma del tumor: las mutaciones que se acumulan con el tiempo en las células cancerosas.

Pero solo una pequeña parte de ellos es reconocida por las células T circulantes que se producen espontáneamente. Con nuestras vacunas candidatas basadas en mutaciones, pretendemos aprovechar el potencial del mutanoma para ayudar a las células T a ponerse en marcha.

Aun así, a menudo necesitamos algo para superar la fuerte supresión inmunitaria del tumor. Puede tratarse de moduladores inmunitarios, como los inhibidores del punto de control inmunitario, o de quimioterapia, que provoca la muerte de las células cancerosas y puede impulsar el efecto de una vacuna hacia una actividad más intensa.

Una de las razones por las que pudieron actuar tan rápido cuando se dieron cuenta de que teníamos una pandemia entre manos fue que en el desarrollo de vacunas contra el cáncer siempre hay presión de tiempo, ya que un tumor no tratado crece cada día. ¿Hasta dónde ha llegado la reducción del tiempo de desarrollo, el tiempo necesario para administrar la vacuna al paciente, y cuánto cree que puede avanzar?

El proceso —que comienza con el análisis del genoma del tumor de un paciente y termina con la fabricación bajo demanda de esta vacuna de ARNm personalizada lista para administrar— ha sido una carrera contra el tumor en crecimiento de ese paciente concreto. Desde 2014, hemos fabricado vacunas personalizadas para cientos de pacientes con cáncer en nuestros ensayos clínicos y las hemos enviado a todo el mundo. Por aquel entonces, el proceso nos llevaba entre tres y cinco meses para cada paciente. Ahora estamos entre tres y seis semanas, y yo esperaría que nos estabilizáramos en torno a las tres semanas en algún momento.

¿Cree que las vacunas contra el cáncer con ARNm podrán ayudar a todo el mundo? ¿O hay algunos tumores que siempre estarán fuera de nuestro alcance?

En principio, esperamos que las vacunas contra el cáncer puedan utilizarse universalmente, ya que actualmente no hay ninguna razón para que haya un tipo de tumor que no sea abordable por este concepto.

Dicho esto, quiero dejar claro que sería una visión muy romántica pensar que tendremos una vacuna contra el cáncer que resolverá todos los problemas. De nuevo, el cáncer es una enfermedad muy compleja.

Sin embargo, las vacunas contra el cáncer pueden ser una opción potente en el futuro que podría complementar el conjunto de herramientas terapéuticas y ayudar a mejorar el tratamiento de los pacientes con cáncer.

Artículo traducido por Debbie Ponchner