¿Qué es ese olor? Y … ¿cómo logramos descifrarlo?

Peter Mombaerts es un hombre de fuertes preferencias. Le gusta la cerveza belga, en parte, pero no totalmente, por razones patrióticas. Le gusta la música clásica y observar la Tierra desde arriba mientras pilotea avionetas con su licencia de piloto aficionado. Le encanta cómo se siente la ropa de alpaca en invierno.

Pero Mombaerts, que dirige la Unidad de Investigación Neurogenética Max Planck en Fráncfort, Alemania, dice que no tiene ningún olor favorito, a pesar de que lleva más de 30 años estudiando los olores.

La investigación de Mombaerts se ha centrado en cómo el cerebro procesa los olores y en el impresionante grupo de genes que codifican los receptores odorantes de los mamíferos. Los humanos tenemos unos 400 de estos genes, lo que significa que el 2 % de nuestros aproximadamente 20.000 genes nos ayudan a oler: la mayor familia de genes conocida hasta la fecha, como señaló Mombaerts en 2001 en la Annual Review of Genomics and Human Genetics. Más de dos décadas después, sigue ostentando el récord, y Mombaerts sigue profundizando en la genética y la neurociencia de cómo olemos el mundo que nos rodea.

Él habló con Knowable Magazine sobre lo que se ha aprendido acerca de los genes, receptores y neuronas que intervienen en la percepción de los olores, y sobre los misterios que aún persisten. Esta entrevista ha sido editada para lograr más claridad.

¿Por qué empezó a trabajar con el olfato?

Cuando estudiaba medicina en mi Bélgica natal, en los años ochenta, me di cuenta de que no me gustaba mucho trabajar con pacientes. Pero la investigación me interesaba. Quería hacer neurobiología. Hice mi doctorado en inmunología con ratones y genética, y luego me pasé a la neurociencia. Era lo que siempre había querido hacer, pero tenía que encontrar el tema adecuado, el laboratorio adecuado y el mentor adecuado — y todo se conjugó cuando Linda Buck y Richard Axel publicaron su artículo sobre el descubrimiento de los genes de los receptores odorantes—.

Este trabajo apareció en la revista Cell el 5 de abril de 1991, y cuando leí las primeras frases pensé: “Eso es en lo que quiero trabajar”. Axel se convirtió en mi mentor postdoctoral. Cuando Buck y Axel ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2004, escribí un artículo de perspectiva para el New England Journal of Medicine que titulé “Amor al primer olfato”.

¿Cómo funciona el sentido del olfato?

Los mamíferos terrestres, como los humanos, perciben olores que son volátiles, que llegan a través del aire. Las numerosas sustancias químicas que componen un olor se difunden en la capa mucosa del interior de nuestras narices e interactúan con los receptores odorantes de las neuronas sensoriales olfativas. Cada odorante interactúa con múltiples receptores y, a la inversa, cada receptor odorante interactúa con múltiples odorantes. Estas neuronas generan señales eléctricas que se transmiten al bulbo olfatorio del cerebro, donde se procesan y se envían a la corteza olfativa, la parte de la corteza cerebral que se ocupa del sentido del olfato.

Eso es todo en pocas palabras. Pero todavía no sabemos exactamente cómo reconocemos al banano como banano. Es una de las grandes preguntas sin resolver.

¿Por qué no lo entendemos todavía?

Llevo 30 años en este campo y es una pregunta muy sencilla con una respuesta difícil. Hay muchas sustancias químicas que juntas producen el olor de un banano. La mezcla exacta de sustancias químicas y las proporciones relativas varían de un banano a otro, pero todos los reconocemos como bananos. Se puede imitar el olor de un banano con moléculas que ni siquiera están presentes en un banano. Conocemos los componentes del sistema olfativo —los receptores odorantes, las neuronas sensoriales olfativas, las regiones del sistema nervioso— que nos permiten hacerlo. Pero aún no entendemos cómo funciona exactamente.

¿Cómo estudian los investigadores el sistema olfativo?

El descubrimiento inicial de los genes receptores de odorantes por Buck y Axel se realizó en ratas. Pronto el campo se trasladó a los ratones debido a la posibilidad de manipulación genética. Casi todo lo que sabemos sobre el sentido del olfato, en términos de biología molecular, histología, fisiología y anatomía, se basa en estudios con ratones —en realidad, con ratones manipulados genéticamente—.

Pero creo que los sistemas olfativos de ratones y humanos pueden ser lo suficientemente diferentes como para plantear dudas sobre cuánto podemos aprender sobre el olfato humano extrapolando el de los ratones.

Las especies difieren drásticamente en el número de genes receptores de olores que poseen. Los elefantes africanos, por ejemplo, tienen el mayor número de genes receptores de olores, unos 2.000, casi el doble que los ratones y los perros, y cinco veces más que los humanos. ¿Eso los hace mejores olfateadores?

El enorme tamaño del repertorio de genes receptores de olores es uno de los desconcertantes hallazgos de Buck y Axel en 1991. Pero no existe una relación simple entre el número de genes que codifican receptores de olores y el rendimiento del sistema olfativo de la especie. Como los genes de los receptores de olores son tan pequeños, las especies parecen capaces de ampliar o contraer su repertorio con relativa rapidez durante la evolución, en respuesta a necesidades cambiantes.

Con tantos genes implicados en el sentido del olfato, ¿es posible afirmar que un buen sentido del olfato es un rasgo que se puede heredar?

No conozco pruebas fehacientes de que exista una base genética para un “buen” sentido del olfato, pero probablemente sí. Con 400 genes receptores de odorantes, esa cuestión es realmente difícil de estudiar.

Hay individuos que son muy buenos olfateando. En la industria del perfume, se les llama en francés un nez, una nariz. En realidad, no son “super olfateadores”; se entrenan todos los días. Pero no hay pruebas de que tenga una base genética.

Un pequeño porcentaje de seres humanos nacen con anosmia congénita, sin un sentido del olfato funcional. En una fracción de estos casos, la causa genética es conocida —como en el síndrome de Kallmann—, pero lo más frecuente es que no lo sea.

Sorprendentemente, los científicos han descubierto que los genes de los receptores odorantes están activos —se expresan— no solo en la nariz, sino en otras partes del cuerpo. ¿Significa esto que estos genes pueden hacer algo más que solo detectar olores?

Parece que sí. He estado trabajando en un receptor llamado Olfr78, que se expresa en varios tejidos del cuerpo además de la nariz, como en la próstata, en los melanocitos y en el cuerpo carotídeo, que ayuda a regular la respiración. Recientemente, unos colaboradores de Sevilla, España, y yo publicamos que Olfr78 es necesario para la maduración de las células del cuerpo carotídeo que detectan niveles bajos de oxígeno en la sangre. Todavía no se comprende exactamente cómo Olfr78 hace eso.

¿Tienen estos hallazgos implicaciones para la medicina o el ámbito terapéutico?

De momento, no conozco ninguna aplicación terapéutica médica, posiblemente debido a la complejidad intrínseca del sentido del olfato. En algún momento, habrá algún científico inteligente o una empresa innovadora que dé con una aplicación terapéutica. Ahora mismo, es investigación básica, satisfacer la curiosidad, estudiar genes, receptores, evolución sin saber directamente si vamos a curar tal o cual enfermedad.

Usted también ha estudiado la pérdida del sentido del olfato causada por el SARS-CoV-2 y la posibilidad de que el sistema olfativo ofrezca una vía de entrada del virus al cerebro. ¿Qué ha aprendido?

Había una especial preocupación por saber si el virus podía invadir el cerebro por la vía olfativa. Los bulbos olfativos están situados a solo unos milímetros de la mucosa olfativa de la nariz, separados por un fino trozo de hueso perforado del cráneo por el que discurren las proyecciones, o axones, de las neuronas sensoriales olfativas. Así que el virus podría, en principio, utilizar la ruta olfativa para entrar en la cavidad craneal y podría contribuir a causar lo que llamamos Covid largo, concretamente neuro-Covid.

Hubo algunos artículos iniciales, del tipo rápido y sucio, que afirmaban que el SARS-CoV-2 podía infectar las neuronas sensoriales olfativas en humanos. De 2020 a 2022, llevamos a cabo un gran estudio en Lovaina, mi ciudad natal en Bélgica, donde examinamos muestras de tejido de 115 pacientes que murieron por o con la Covid-19 poco después del diagnóstico de la infección.

Buscamos con ahínco pruebas de infección de las neuronas sensoriales olfativas, del bulbo olfatorio y del cerebro. Y no pudimos encontrarlas. Creo que ahora se piensa que, efectivamente, el SARS-CoV-2 no infecta las neuronas sensoriales olfativas en humanos. Pero —en palabras llanas, esto suena muy bonito — la ausencia de pruebas no equivale a prueba de ausencia, ¿verdad? En ciencia no se puede demostrar un negativo.

Si el SARS-CoV-2 no infecta las neuronas sensoriales olfativas, entonces ¿por qué las personas con Covid pierden a menudo el sentido del olfato?

Unas células denominadas células sustentaculares o células de sostén rodean a las neuronas sensoriales olfativas en el epitelio olfativo y las apoyan de un modo que aún no se conoce bien. Hemos demostrado que estos héroes anónimos son infectados por el SARS-CoV-2. Así que es fácil imaginar que cuando las células de soporte se infectan, las neuronas sensoriales olfativas, a las que dan soporte, se ven afectadas: dejan de funcionar con normalidad, al menos durante un tiempo. Pero todavía no se sabe exactamente cómo se pasa de la infección de las células sustentaculares a la pérdida del sentido del olfato. Los puntos necesitan ser dilucidados.

Lo que me fascina, si se me permite utilizar esta palabra, es que la pérdida del sentido del olfato en los pacientes de la Covid-19 puede ser muy brusca. Normalmente, lo experimentan por la mañana, a veces en cuestión de horas. Y luego se recupera, la mayoría de las veces, a lo largo de unas semanas. Esta aparición brusca de los síntomas me hace pensar que hemos estado analizando el mecanismo de forma equivocada. Puede que no importe tanto lo que ocurra en la mucosa olfatoria, sino que tal vez ocurra algo en el bulbo olfatorio o en otra parte del cerebro —quizá un problema vascular— que provoque un defecto brusco en el sentido del olfato.

¿Sigue esto teniendo importancia?

La pandemia no ha terminado. La Organización Mundial de la Salud ha declarado terminada la fase de emergencia, pero muchas personas siguen infectándose y muchas siguen perdiendo el sentido del olfato. La gente se ha acostumbrado tanto a ello que ya no es noticia para los grandes medios de comunicación. Aproximadamente entre 1 de cada 20 y 1 de cada 10 personas que pierden el sentido del olfato en relación con una infección por SARS-CoV-2 no lo recuperan, al menos mientras ha durado la pandemia. Parece que si después de ocho semanas no se ha recuperado el sentido del olfato, la disfunción olfativa puede persistir durante mucho tiempo y posiblemente incluso durante el resto de la vida del individuo —¿quién sabe?—.

A estas alturas hay millones, quizá decenas de millones, de personas en todo el mundo con una disfunción olfativa crónica asociada a un episodio de Covid-19. En la comunidad científica y médica debemos seguir trabajando para comprender el mecanismo y poder desarrollar una cura racional. Aunque no te mate ni afecte directamente a tu cerebro, un sentido del olfato alterado o distorsionado puede afectar drásticamente a tu calidad de vida.

Dado que hay tantos aspectos básicos que la ciencia aún desconoce sobre el olfato, ¿diría que el estudio del sistema olfativo va por detrás de la investigación sobre los demás sentidos?

Sí, creo que sí. Fue el último, junto con el gusto —ambos llamados sentidos químicos— en ser elevado a la corriente principal de la neurociencia. Para mí, el campo de la olfacción consta de dos épocas: antes y después de Buck y Axel, 1991. Se ha convertido en un campo muy, muy grande, con muchos laboratorios trabajando en él. Solo acabamos de terminar una conferencia mundial en Reikiavik, Islandia, con 725 participantes de 30 países que trabajan en los sentidos químicos.

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Después de 30 años en este campo, ¿cuáles son las cuestiones que le interesan ahora?

En realidad son las mismas que cuando empecé a trabajar en 1993 como investigador postdoctoral con Richard Axel. Son fáciles de formular, pero no de responder. Una de ellas es la pregunta del banano: ¿por qué un banano huele a banano? Hay cientos de compuestos típicamente emitidos por un banano, pero nuestro cerebro dice: “OK, eso huele a banano”.

Otra cuestión es cómo se activan los genes de los receptores odorantes. Una neurona sensorial olfativa madura solo utiliza uno de estos genes. ¿Cómo elige entonces una neurona olfativa uno de estos 1.141 genes en un ratón para activarlo? Es una pregunta muy interesante y no hay una respuesta definitiva.

Y la tercera cuestión es lo que llamamos cableado axonal. Como investigador postdoctoral, demostré que, en los ratones, todas las neuronas sensoriales olfativas que expresan un gen receptor de un odorante concreto envían sus axones a una o unas pocas regiones específicas del bulbo olfatorio, denominadas glomérulos. En el bulbo olfatorio de un ratón hay unos cuantos miles de glomérulos. Cómo se las arreglan estos axones para encontrar un objetivo común en el bulbo olfatorio sigue siendo un misterio y continúa apasionándome.

Artículo traducido por Debbie Ponchner