Estudios sobre los múltiples desencadenantes de la migraña ofrecen caminos hacia nuevas terapias

Para Cherise Irons, el chocolate, el vino tinto y los quesos curados son peligrosos. También lo son ciertos sonidos, perfumes y otros olores fuertes, el clima frío y las tormentas eléctricas. Lo mismo ocurre con el estrés y la falta de sueño.

Ella sospecha que todas estas cosas pueden desencadenar sus ataques de migraña, que se manifiestan de diversas maneras: un dolor punzante en la nuca, una sensibilidad extrema al más mínimo sonido, incluso desmayos y parálisis parcial.

Irons, de 48 años, y oriunda de Coral Springs, Florida, antes trabajaba como subdirectora de una escuela. Ahora está incapacitada debido a su migraña. Irons ha probado tantos medicamentos para este trastorno que perdió la cuenta —pero ninguno la ha ayudado durante mucho tiempo—. Incluso algunos de los nuevos medicamentos tan promocionados que han aliviado los episodios de migraña en muchas personas han fracasado en su caso.

Aunque no todas las personas impactadas están tan limitados como Irons, la migraña es un problema sorprendentemente común que afecta a entre el 14 % y el 15 % de las personas. Sin embargo, científicos y médicos siguen sin saber cómo factores desencadenantes como los de Irons provocan los ataques. No obstante, han hecho progresos: los medicamentos más recientes, inhibidores de una molécula de señalización corporal llamada CGRP, han sido una bendición para muchos. Para otros, no tanto. Y no está claro por qué.

Es probable que la complejidad de la migraña tenga algo que ver con ello. “Es una enfermedad muy diversa”, dice Debbie Hay, farmacóloga de la Universidad de Otago, en Dunedin, Nueva Zelanda. “Aún hay un gran debate sobre cuáles son las causas y las consecuencias”.

Eso es cierto a pesar de décadas de investigación y la notable capacidad de los científicos para desencadenar ataques de migraña en el laboratorio: administrar CGRP por vía intravenosa a personas que sufren migraña provoca ataques en algunas de ellas. Lo mismo ocurre con el óxido nítrico, una molécula natural del cuerpo que relaja los vasos sanguíneos, y otra molécula de señalización llamada PACAP. En ratones, las moléculas CGRP y PACAP también pueden provocar efectos similares a la migraña.

Todas estas moléculas actúan como interruptores de “encendido” para los ataques de migraña, lo que sugiere que también debe haber interruptores de “apagado”, dice Amynah Pradhan, neurocientífica de la Universidad de Washington en San Luis. Los científicos han estado buscando activamente esos interruptores de “apagado”. Los fármacos bloqueadores del CGRP supusieron un gran avance en esta línea de investigación.

A pesar de los conocimientos adquiridos, la migraña sigue siendo una enfermedad difícil de comprender y tratar. Por ejemplo, los pasos que hay entre la acción molecular del CGRP y el dolor de cabeza u otros síntomas que experimenta una persona aún no están claros. Pero los científicos tienen muchas otras ideas para nuevos fármacos que podrían evitar los ataques de migraña o detener los que estén en curso.

“Es importante contar con una caja de herramientas amplia”, dice Pradhan.

Descifrando los mecanismos de la migraña

La migraña es la segunda causa de incapacidad más frecuente en el mundo y afecta sobre todo a mujeres en edad reproductiva. Una persona puede sufrir un ataque de migraña al año, o varios a la semana, o incluso tener síntomas persistentes.

Para complicar aún más el panorama, no existe un único tipo de migraña. La migraña puede causar dolor de cabeza, náuseas, sensibilidad a la luz, al sonido o al olor, o una panoplia de otros síntomas. Algunas personas experimentan auras visuales; otras no. Algunas mujeres tienen ataques de migraña asociados a la menstruación. Algunas personas, en particular los niños, tienen “migraña abdominal”, que se caracteriza no tanto por dolores de cabeza sino por náuseas, dolor de estómago y vómitos.

En un principio, la naturaleza palpitante del dolor de cabeza llevó a los investigadores a sospechar que el problema de fondo era la dilatación de los vasos sanguíneos dentro de las membranas que rodean el cerebro, que pulsaban al ritmo de los latidos del corazón. Pero, como se ha visto, el dolor punzante no coincide realmente con la frecuencia cardíaca.

Después, los investigadores observaron que muchos signos que presagian un ataque de migraña, como la sensibilidad a la luz y los cambios en el apetito, están regulados por el cerebro, en particular una región llamada hipotálamo. El péndulo se inclinó hacia la sospecha de un origen intraencefálico.

En la actualidad, los científicos se preguntan si los factores internos y externos al cerebro, incluidos los vasos sanguíneos que liberan moléculas que causan dolor, tienen un papel, al igual que otros factores como las células inmunitarias.

No obstante, lo que todos estos mecanismos propuestos apuntan en última instancia es que el dolor no se genera en el cerebro en sí, sino en las meninges —una “bolsa de plástico alrededor del cerebro”, de múltiples capas, como lo describe Messoud Ashina, neurólogo de la Universidad de Copenhague y director de la Unidad de Investigación de Migraña Humana en Rigshospitalet Glostrup, en Dinamarca—. Estas membranas contienen líquido cefalorraquídeo que amortigua el cerebro y lo mantiene en su lugar. También sostienen a los vasos sanguíneos y a los nervios que alimentan el cerebro. El cerebro en sí no puede sentir dolor, pero los nervios de las meninges, en especial el nervio trigémino entre la cara y el cerebro, sí pueden. Si se activan, envían al cerebro un gran mensaje de “ay”.

Los médicos y farmacéuticos ya poseen una serie de herramientas contra la migraña —algunas para prevenir futuros ataques, otras para tratar un ataque una vez que ha comenzado—. Las opciones para detener un ataque de migraña en curso incluyen analgésicos de venta libre, como la aspirina y el ibuprofeno, u opioides recetados. Los triptanos, desarrollados específicamente para contrarrestar los ataques de migraña una vez que han comenzado, son medicamentos que contraen los vasos sanguíneos a través de interacciones con los receptores de serotonina.

Sin embargo, los científicos reconocieron más tarde que la constricción de los vasos sanguíneos no es la forma principal en que los triptanos alivian la migraña; su acción para silenciar las señales nerviosas o la inflamación puede ser más relevante. Los ditanes, una clase más nueva de medicamentos contra la migraña, también actúan sobre los receptores de serotonina, pero afectan solo a los nervios, no a los vasos sanguíneos, y aun así funcionan.

Para prevenir los ataques de migraña, las herramientas de la era anterior al CGRP que todavía se utilizan hoy incluyen antidepresivos, medicamentos para la presión arterial, antiepilépticos e inyecciones de toxina botulínica que adormecen los nervios sensibles al dolor en la cabeza y el cuello.

La mayoría de estos medicamentos, excepto los triptanos y los ditanes, no fueron diseñados específicamente para la migraña y, a menudo, tienen efectos secundarios desagradables. Algunos medicamentos preventivos pueden tardar meses en hacer efecto y el uso frecuente de triptanos o analgésicos puede provocar otro problema, el poco conocido “dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos”.

Un poderoso nuevo jugador

Los fármacos CGRP aportaron una importante ampliación a la farmacopea de la migraña, porque pueden prevenir los ataques y detener los que ya han comenzado. También marcan la primera vez que los hallazgos derivados de la investigación básica sobre la migraña condujeron a un interruptor de “apagado” que incluso evita que comiencen los ataques de migraña.

El CGRP es un pequeño fragmento de proteína que se produce en varios lugares del cuerpo. Es una molécula mensajera que normalmente se une a otra molécula, llamada receptor, en la superficie de una célula, y puede activar la actividad en la célula receptora. Están en las fibras nerviosas sensibles al dolor que recorren los vasos sanguíneos meníngeos y en los ganglios trigéminos cerca de la base del cráneo, donde se originan muchos nervios. La molécula es un potente dilatador de los vasos sanguíneos. También actúa sobre las células inmunitarias, las células nerviosas y las que sostienen los nervios, llamadas glía.

Todas estas características —ubicación en las fibras nerviosas meníngeas con varias acciones que podrían estar vinculadas a la migraña, como la dilatación de los vasos sanguíneos— apuntaban a que el CGRP era un interruptor que activaba la migraña. Investigaciones posteriores también mostraron que el CGRP se halla a menudo en niveles más altos en los fluidos corporales de quienes sufren migrañas.

En un pequeño estudio de 2010, 12 de 14 personas con migraña reportaron tener un dolor de cabeza después de recibir CGRP intravenoso; cuatro de ellas también experimentaron síntomas de aura, como cambios en la visión. Solo dos de 11 personas que normalmente no sufren ataques de migraña desarrollaron un dolor de cabeza después de la infusión de CGRP.

El CGRP también provocó que los ratones fueran más sensibles a la luz, lo que sugiere que podría tener algo que ver con la sensibilidad a la luz en los humanos.

Los pasos entre el CGRP en el torrente sanguíneo o las meninges como desencadenante y los síntomas de migraña como la sensibilidad a la luz no se comprenden por completo, aunque los científicos tienen teorías. Ashina está estudiando cómo el CGRP, el PACAP y otras sustancias podrían desencadenar ataques de migraña. Todas estas moléculas se adhieren a receptores en la superficie de las células, como los de las paredes de los vasos sanguíneos. Esa unión desencadena una serie de eventos dentro de la célula que incluyen la generación de una sustancia llamada AMP cíclico y, en última instancia, la apertura de canales que permiten que los iones de potasio salgan de la célula. Todo ese potasio externo hace que los vasos sanguíneos se dilaten —pero también podría activar los nervios cercanos que detectan el dolor, como el grupo trigémino, plantea Ashina—.

Es una historia interesante, pero está lejos de ser demostrada. “Todavía no sabemos realmente qué hace el CGRP en el contexto de la migraña”, dice Greg Dussor, neurocientífico de la Universidad de Texas en Dallas.

La incertidumbre sobre el papel preciso del CGRP en la migraña no ha detenido el progreso en la clínica: ahora hay ocho bloqueadores del CGRP, o de su receptor, aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para el tratamiento o la prevención de la migraña. La Sociedad Estadounidense del Dolor de Cabeza publicó recientemente una declaración en la que decía que los medicamentos CGRP deberían considerarse tratamientos de primera línea para la migraña. A pesar de la presencia generalizada del CGRP en todo el cuerpo, bloquearlo resulta en pocos efectos secundarios, y generalmente leves, como el estreñimiento.

“Es un buen medicamento”, dice Dan Levy, neurofisiólogo del Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston, quien recientemente describió el papel de las meninges en la migraña para el Annual Review of Neuroscience.

Sin embargo, quedan algunas preguntas. Una de ellas es si los bloqueadores del CGRP funcionan en los hombres, y en qué medida lo hacen. Dado que la migraña afecta a entre tres y cuatro veces más mujeres que hombres, estos fármacos se probaron sobre todo en población femenina. Una revisión reciente halló que, si bien los bloqueadores del CGRP parecen prevenir futuros dolores de cabeza en ambos sexos, no se ha demostrado que detengan los ataques agudos de migraña en los hombres, según las prescripciones actuales. (En particular, los varones representaron menos de la quinta parte de las personas incluidas en los estudios, y eso dificulta la detección de efectos de bajo nivel).

Son necesarios más datos para resolver la cuestión. Hsiangkuo Yuan, neurólogo y director de investigación clínica en el centro de cefaleas de la Universidad Thomas Jefferson en Filadelfia, dice que ha estado haciendo un seguimiento de los efectos de los bloqueadores del CGRP en sus pacientes y que hasta ahora no ha visto mucha diferencia entre los sexos en términos de anticuerpos bloqueadores del CGRP, aunque puede haber una diferencia en cómo las personas responden a las pequeñas moléculas que bloquean el CGRP.

El acceso a los inhibidores del CGRP también se ha convertido en un problema. Muchas aseguradoras no pagan los nuevos medicamentos hasta que los pacientes hayan probado y fracasado con un par de tratamientos primero —lo que puede llevar varios meses—. Esto llevó a Irons, la paciente de Florida, a tomar múltiples fármacos que no funcionaron, antes de intentar con varios bloqueadores del CGRP. En su caso, un medicamento contra el CGRP no funcionó en absoluto; otros funcionaron durante un tiempo. Pero finalmente todos fallaron.

En busca de nuevos interruptores de “apagado”

El caso de Irons ilustra la necesidad de contar con más opciones para prevenir o tratar los ataques de migraña, incluso cuando la historia de éxito del CGRP demostró que hay esperanza para nuevos medicamentos.

“El CGRP realmente ha allanado el camino”, dice Andrew Russo, neurocientífico de la Universidad de Iowa, en Iowa City, quien describió al CGRP como un nuevo objetivo para la migraña en el Annual Review of Pharmacology and Toxicology en 2015. “Es un momento muy emocionante para el campo”.

Russo y Hay, de Nueva Zelanda, están interesados en aprovechar la acción del CGRP con una novedosa y prometedora terapia. Resulta que el CGRP no ataca solo a un receptor en la superficie de las células, como ocurre con una llave que solo encaja en una cerradura. En su caso, además del receptor CGRP tradicional, también se une y activa el receptor AMY1 —que a su vez puede ser activado por otra molécula, la amilina—.

Los receptores AMY1 se ubican en sitios clave para el dolor de la migraña, como los nervios trigéminos. En un pequeño estudio, Russo y Hay hallaron que inyectar una versión sintética de amilina crea ataques similares a la migraña en alrededor del 40 % de las personas con este trastorno. Los investigadores también descubrieron que, en ratones, la activación de AMY1 causa sensibilidad al tacto y a la luz.

De nuevo, eso suena como un interruptor de “encendido” de un ataque de migraña, y Russo cree que hay una buena posibilidad de que los investigadores puedan desarrollar un fármaco que actúe como un interruptor de “apagado”.

Otro prometedor candidato a interruptor de “encendido” es el PACAP. Al igual que el CGRP, es una proteína pequeña y una molécula de señalización. El PACAP también aparece en los nervios trigéminos que transmiten el dolor de la migraña, y parece estar aumentado en algunas personas que experimentan estos ataques. En roedores, el PACAP provoca la dilatación de los vasos sanguíneos, la inflamación en el sistema nervioso y la hipersensibilidad al tacto y a la luz. En poco más de la mitad de las personas con migraña, el PACAP intravenoso desencadenó un nuevo ataque similar a la migraña.

Pero, dice Russo, “PACAP es más que un imitador del CGRP”. Parece funcionar al menos de manera algo diferente. En ratones, los anticuerpos que bloquean PACAP no hacen nada contra la aversión a la luz activada por CGRP, y viceversa. Eso sugiere que PACAP y CGRP podrían instigar dos vías alternativas para un ataque de migraña, y algunas personas podrían ser propensas a una u otra ruta. Por lo tanto, los medicamentos bloqueadores de PACAP podrían ayudar a las personas que no logran alivio con los bloqueadores de CGRP.

Hasta ahora, la investigación clínica sugiere que los tratamientos anti-PACAP podrían ayudar. En 2023, la compañía farmacéutica danesa Lundbeck anunció los resultados de un ensayo en el que le administraron a 237 personas un anticuerpo contra PACAP. Aquellos que recibieron la dosis más alta tuvieron, en promedio, seis días menos de migraña en las cuatro semanas posteriores al tratamiento que antes de recibir el fármaco, en comparación con una reducción de solo cuatro días en las personas que recibieron un placebo.

Además, está el trabajo de Ashina, que une muchas de las pistas sobre el interruptor de “encendido” para sugerir que PACAP, CGRP y otras moléculas actúan activando el AMP cíclico, lo que hace que las células de los vasos sanguíneos liberen potasio. Si es así, entonces los fármacos que actúan sobre el AMP cíclico o los canales de potasio podrían servir como interruptores de “encendido” o “apagado” para los ataques de migraña.

Ashina ha probado esa hipótesis con cilostazol, un dilatador de los vasos sanguíneos que se usa en personas que tienen mala circulación en las piernas. El cilostazol aumenta la producción de AMP cíclico y, según descubrió Ashina, causó ataques en la mayoría de las personas con migraña.

También probó el levcromakalim, otro dilatador de vasos sanguíneos que reduce la presión arterial. Es un dilatador de canales de potasio, y esto también provocó ataques de migraña en las 16 personas del estudio.

Para Ashina, estos experimentos sugieren que los medicamentos que desactivan las vías que inducen la migraña en el punto de liberación de potasio o antes podrían ser beneficiosos. Puede haber efectos secundarios, como cambios en la presión arterial, pero Ashina señala que hay subtipos de canales de potasio que pueden limitarse a los vasos sanguíneos del cerebro. Dirigirse específicamente a esos canales sería más seguro.

“Personalmente, me gusta mucho el tema de los canales de potasio”, afirma Russo. “Creo que, si podemos encontrar fármacos que se dirijan a los canales iónicos, los canales de potasio, eso será fructífero”.

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Esperanzados por los opioides

Russo también es optimista sobre el estudio de un nuevo tipo de opioide. Los opioides tradicionales, ya sean de amapolas o de farmacias, actúan sobre un receptor llamado mu. Junto con sus notables capacidades para aliviar el dolor, a menudo provocan efectos secundarios que incluyen estreñimiento y picazón, además de euforia y riesgo de adicción.

Pero hay otra clase de receptores opioides, llamados receptores delta, que no causan euforia, dice Pradhan, quien los está investigando. Cuando se le ofrecen moléculas opioides dirigidas al delta a animales, estos no se autoadministran los fármacos como lo hacen con los opioides que actúan sobre el receptor mu, como la morfina, lo que sugiere que los fármacos son menos agradables y menos propensos a generar hábito.

Los receptores delta aparecen en sitios del sistema nervioso vinculados a la migraña, incluidos los ganglios trigéminos. Pradhan ha descubierto que, en ratones, los compuestos que actúan sobre el receptor opioide delta parecen aliviar la hipersensibilidad al tacto, un marcador de síntomas similares a la migraña, así como la actividad cerebral asociada con la migraña con aura.

Alentadas por las primeras evidencias de que estos receptores pueden ser utilizados de forma segura en las personas, dos empresas —PharmNovo, de Suecia, y Trevena, de Pensilvania— están buscando tratamientos alternativos con opioides. La migraña es uno de los usos potenciales de estos medicamentos.

Por lo tanto, la evolución de la historia de la migraña es una de muchos tipos de desencadenantes, muchos tipos de ataques, muchos objetivos y, con el tiempo, más tratamientos potenciales.

“No creo que haya una molécula que sirva para todos”, dice Levy. “Con suerte, en 10 o 15 años sabremos, para una persona determinada, qué desencadena la migraña y qué puede atacarla”.

Artículo traducido por Daniela Hirschfeld