Necesitamos urgentemente datos para una medicina personalizada equitativa

La warfarina es un potente anticoagulante y uno de los principales medicamentos contra las enfermedades cardiovasculares en todo el mundo. Pero en Sudáfrica se encuentra entre las cuatro variedades de fármacos que más hospitalizaciones provocan por reacciones adversas a medicamentos. Es razonable suponer que el fármaco tiene efectos problemáticos similares en el resto del África subsahariana, aunque faltan los datos nacionales necesarios para demostrarlo.

El hecho de que la warfarina sea más problemática en unas poblaciones que en otras no es una sorpresa. Las distintas regiones geográficas suelen albergar a personas con una composición genética ligeramente diferente, y, a veces, esas diferencias genéticas dan lugar a reacciones radicalmente distintas a los fármacos. Para ciertas personas, una dosis más alta de warfarina está bien; para otras, es peligrosa. Los investigadores lo saben desde hace décadas.

El problema es que la mayor parte de la investigación médica, incluida la genética, sigue realizándose principalmente en un subconjunto de la población mundial: los hombres de origen noreuropeo. Esto significa que las interacciones negativas entre fármacos y genes en otras poblaciones menos estudiadas pueden pasar desapercibidas. En el caso de la warfarina, un estudio llegó a la conclusión de que el uso de la información genética de una persona para ayudar a guiar la dosificación del fármaco beneficiaría entre el 18 % y el 24 % de las personas clasificadas como blancas, pero no tendría ningún beneficio para las personas identificadas como negras, chinas o japonesas.

Aunque ese estudio es de hace una década, la idea general sigue siendo válida: un sesgo en nuestra comprensión actual de la genética de las diferentes poblaciones significa que algunas personas se beneficiarían mucho más que otras de la medicina personalizada basada en la genética.

Como bioinformático, ahora estoy centrando mi atención en recopilar estadísticas que demuestren hasta qué punto los datos de la investigación médica están sesgados. Hay problemas en todos los ámbitos, desde qué preguntas se plantean en la investigación hasta quién participa en los ensayos clínicos o a quién se le secuencia el genoma. El mundo avanza hacia la “medicina de precisión”, que permite analizar el ADN de cualquier persona y utilizar esa información para recetar los fármacos adecuados en las dosis correctas. Pero esto no funcionará si nunca se han identificado o estudiado las variantes genéticas de una persona.

Es asombroso lo poderosa que puede ser nuestra genética en la mediación de los medicamentos. Tomemos, por ejemplo, el gen CYP2D6, que desempeña un papel fundamental en la rapidez con la que los seres humanos metabolizan el 25 % de todos los fármacos del mercado. Una variante genética del CYP2D6 que permita metabolizar los fármacos con mayor o menor rapidez puede influir enormemente en su eficacia y en los peligros que conlleva su consumo. Por ejemplo, en 2015 se prohibió el consumo de codeína en toda Etiopía porque una elevada proporción de personas en el país (quizás el 30 %) tiene una variante genética de CYP2D6 que les hace metabolizar rápidamente ese fármaco en morfina, por lo que es más probable que cause dificultad respiratoria e incluso la muerte.

Los investigadores han identificado más de cien variantes diferentes del CYP2D6 y es probable que existan muchísimas más de las que aún no conocemos su impacto —especialmente en poblaciones poco estudiadas—.

En 2016, unos investigadores publicaron un importante artículo en el que analizaban más de 2.500 estudios de asociación de genoma completo realizados hasta entonces. Se trata de estudios que escanean los genomas de miles de personas para encontrar variantes asociadas a rasgos de enfermedades. Lo que descubrieron los investigadores fue inquietante: si bien se había producido cierta mejora en la diversidad desde 2009, todavía el 81 % de los casi 35 millones de muestras de esos estudios procedían de personas de ascendencia europea.

Cabría esperar que, puesto que todo el mundo sabe que esto es un problema, hubiera mejorado mucho en los últimos años. Pero no ha sido así. En 2021, otro análisis de los estudios de asociación del genoma completo mostró que la proporción de personas de origen europeo había aumentado, no disminuido, del 81 % al 86 %.

No solo los estudios de genoma completo tienen este problema. Los servicios de secuenciación genética directa al consumidor, como 23andMe, también están sesgados: un análisis sugiere que el 95 % de los participantes tienen una pronosticada ascendencia europea, en comparación con solo el 2 % africana. Y en PharmGKB, una de las principales bases de datos del mundo sobre interacciones entre medicamentos y genes, el 64 % de los datos proceden de personas de ascendencia europea, aunque este grupo solo representa el 16 % de la población mundial. Los indígenas estadounidenses representan la menor parte de los datos (solo el 0,1 %). Pero si se tiene en cuenta la población mundial, son las personas de Asia Central y Meridional las que están menos representadas, con solo el 2 % de los datos pero el 26 % de la población mundial.

Las personas de ascendencia africana tienen la mayor diversidad genética del planeta (porque la humanidad se originó en África), por lo que podría decirse que merecen la mayor cantidad de estudios. Pero no es así. Por ejemplo, esta población solo representa el 4 % del conjunto de datos de PharmGKB.

La ascendencia geográfica no es el único factor sesgado. Por ejemplo, las mujeres solo representan el 38 % de los participantes en los estudios sobre la eficacia y la farmacocinética de los medicamentos. Debido a este sesgo, las mujeres experimentan reacciones adversas a los medicamentos casi el doble de veces que los hombres. Y eso sin contar a las personas con enfermedades genéticas —como mi hijo, que tiene síndrome de Down— u otras discapacidades.

Se están haciendo esfuerzos para corregir estos problemas. El 18 de octubre de 2023, unos investigadores anunciaron planes para crear una de las mayores bases de datos de genomas procedentes exclusivamente de personas con ascendencia africana. El proyecto pretende reclutar al menos 500.000 voluntarios (a modo de comparación, hasta la fecha se han secuenciado los genomas de decenas de millones de personas en todo el mundo). Se trata de un gran esfuerzo; deberían seguirle otros.

Todo el mundo saldría ganando con un trabajo más diverso. En la actualidad, un indicio que los investigadores utilizan para determinar si una mutación genética puede estar relacionada con una enfermedad (o no) es si dicha mutación es rara (o no); si una variante es extremadamente rara, es un indicio de que puede ser patógena (ya que la mayoría de las personas no padecen una enfermedad determinada). Pero esto podría estar enviando a los investigadores tras pistas falsas. Un estudio publicado en marzo de 2023, por ejemplo, secuenció el genoma completo de 180 personas de 12 poblaciones indígenas africanas y descubrió que de 154 mutaciones etiquetadas como “patógenas” o “probablemente patógenas” en una conocida base de datos, 44 eran al menos cinco veces más frecuentes en al menos una de estas poblaciones africanas. Esto sugiere que esas mutaciones podrían ser benignas después de todo.

El Pacto Internacional de Derechos Económicos, Sociales y Culturales, adoptado por la Asamblea General de las Naciones Unidas el 16 de diciembre de 1966, reconoce el derecho de toda persona a disfrutar de los beneficios del progreso científico. Pero eso aún no está ocurriendo. Tenemos que aumentar la representación en los estudios genéticos y médicos para garantizar un trato justo para todos.

Artículo traducido por Debbie Ponchner