Todo sobre el colesterol

Cuando C. Michael Gibson, de Boston, visitó a su médico en la primavera de 2023, los resultados de los análisis de sangre fueron confusos. Sus niveles de colesterol eran decentes —ya estaba tomando estatinas para mantener bajo el colesterol “malo”—, pero las arterias que llevaban sangre a su corazón estaban, no obstante, repletas de placa peligrosa. “No tenía sentido”, dice Gibson, cardiólogo del Centro Médico Beth Israel Deaconess.

Entonces Gibson le pidió a su médico que analizara su sangre para detectar un tipo específico de colesterol llamado lipoproteína (a). Y ahí estaba la explicación: tenía más del doble de la cantidad normal de ese colesterol. Gibson resultó ser una de las personas desafortunadas que heredó una predisposición a niveles altos de lipoproteína (a); él sospecha que su abuelo, que murió de un infarto a los 45 años, también lo padeció.

Aproximadamente una de cada cinco personas tiene esta desafortunada herencia y no hay nada que puedan hacer para combatirla —pero pronto eso podría cambiar—. Los científicos están investigando medicamentos que puedan reducir la lipoproteína (a), así como otros enfoques que podrían reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en mayor medida que los medicamentos como las estatinas.

Las estatinas, aprobadas a fines de los años ochenta para reducir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), han sido una herramienta que ha salvado vidas: reducen el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular hasta en un 50 % para los más de 200 millones de personas en todo el mundo que las toman. Sin embargo, incluso quienes toman estatinas siguen padeciendo enfermedades cardíacas y algunos aún mueren. Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en Estados Unidos y en todo el mundo. Es evidente que algo falta en el panorama del colesterol.

El panorama que hoy se perfila incorpora no solo el colesterol LDL (colesterol malo) y el colesterol bueno de lipoproteínas de alta densidad (HDL), sino también la lipoproteína (a) y una sustancia poco conocida llamada “colesterol remanente”. Los investigadores médicos apuntan a minimizar todos estos excepto el HDL. Y el colesterol HDL en sí, aunque todavía se entiende que es beneficioso, ha resultado ser más complejo de lo previsto. Varios intentos por elevar los niveles de HDL no mejoraron la salud de las personas más allá de lo que ya logran las estatinas.

A pesar de esta y otras decepciones en las que los medicamentos no han dado los resultados esperados, muchos científicos son optimistas sobre los tratamientos que están actualmente en ensayos clínicos. “Es realmente un momento emocionante”, dice Stephen Nicholls, cardiólogo de Monash Health en Melbourne, Australia.

El colesterol LDL

Aunque tiene mala reputación entre quienes se preocupan por su salud, el colesterol desempeña funciones importantes en nuestro cuerpo: ayuda a controlar la estabilidad y fluidez de las membranas celulares y es un ingrediente inicial importante para producir hormonas como la testosterona y el estrógeno. Lo que importa para nuestra salud es la compañía que tiene la molécula de colesterol cuando viaja.

Su naturaleza cerosa hace que no pueda mezclarse bien con el agua, por lo que no puede pasar por el torrente sanguíneo por sí solo: las moléculas de colesterol solitarias se separarían, como lo hace el aceite en el agua. La solución que halló el colesterol fue unirse a complejos de proteínas y grasas, llamados lipoproteínas, que lo transportan. Estos portadores de lipoproteínas incluyen LDL, HDL y otros tipos. El colesterol, además de ser una carga, también es parte estructural de estos transportadores.

Las lipoproteínas se producen en el intestino y el hígado y transportan colesterol y grasa a los tejidos del cuerpo. La grasa va a los músculos para ser utilizada como energía, o al tejido adiposo para su almacenamiento. El colesterol se deposita en los tejidos para incorporarse a las membranas celulares o convertirse en hormonas. El colesterol también puede regresar al hígado, donde puede almacenarse, incorporarse a nuevas lipoproteínas, convertirse en ácidos biliares usados por el sistema digestivo para descomponer las grasas o enviarse para ser excretado.

Cuando las partículas transportadas desde el hígado han eliminado la mayor parte de sus grasas, estas se convierten en partículas de LDL, que todavía están repletas de colesterol. El problema surge cuando estas partículas de LDL, en lugar de regresar al hígado para ser recicladas, se introducen en las paredes de los vasos sanguíneos y se modifican químicamente. Allí, incitan o exacerban una reacción inmunitaria llamada inflamación. En respuesta, las células inmunitarias aparecen para comer partículas de LDL — pero si comen demasiado, pueden quedarse atascadas en la pared de los vasos sanguíneos—. Esto forma el comienzo de una placa aterosclerótica.

Con el tiempo, esa placa acumula más colesterol, más grasa y más células inmunitarias, lo que reduce el espacio a través del cual la sangre puede fluir y llevar oxígeno a los tejidos. Si una placa limita el suministro de sangre al corazón podría causar un dolor en el pecho llamado angina. Una placa también puede provocar la formación de un coágulo de sangre, que puede desprenderse y obstruir los vasos en otras partes. El coágulo podría provocar un derrame en el cerebro, por ejemplo, o un ataque cardíaco.

Ahora está claro que cuanto menos colesterol LDL haya en la sangre, mejor. Las estatinas son buenas para lograr esto, reduciendo los niveles de colesterol LDL hasta aproximadamente la mitad. Y para aquellas personas que necesitan un efecto mayor, o que no pueden tolerar las estatinas (dolor o debilidad muscular son efectos secundarios ocasionales), hay medicamentos más nuevos. “Ahora tenemos la capacidad de reducir el colesterol LDL de casi cualquier persona al rango que consideraríamos apropiado”, dice Steven Nissen, cardiólogo de la Clínica Cleveland en Ohio.

La lipoproteína (a)

Pero estos tratamientos para el colesterol LDL en general no hacen mucho contra los niveles de lipoproteína (a). Esta sustancia, compuesta de partículas de colesterol LDL más una proteína adicional, la apolipoproteína (a), es misteriosa: los científicos no saben cuál es su función natural, aunque como la apolipoproteína (a) tiene cierta similitud con una proteína implicada en la coagulación de la sangre, podría tener un papel en la cicatrización de heridas. Pero no puede ser tan importante para la supervivencia animal: curiosamente, el gen que lleva instrucciones para producir apolipoproteína (a) se encuentra solo en ciertos primates. (Un gen similar evolucionó en los erizos).

Tampoco está claro por qué la lipoproteína (a) es una versión tan mala del colesterol, pero claramente no sirve para nada la mayor parte del tiempo. Lleva colesterol a las paredes de los vasos sanguíneos como lo hace el LDL, promueve la coagulación sanguínea que bloquea las arterias y puede causar inflamación y aumentar el riesgo de coágulos. Y si su lipoproteína (a) está alta —es muy malo—. “Las estatinas no la bajarán”, se lamenta Gibson. “El ejercicio no la bajará. La dieta tampoco”.

Algunos de los medicamentos más nuevos para reducir el colesterol LDL pueden reducir un poco el colesterol de lipoproteína (a), pero probablemente no lo suficiente como para bajar de manera significativa el riesgo cardiovascular, dice Anand Rohatgi, cardiólogo del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, en Dallas. Lo único que los médicos pueden hacer, en casos extremos, es administrar periódicamente un procedimiento de limpieza de la sangre llamado aféresis que elimina la lipoproteína (a).

Durante mucho tiempo, los médicos ignoraron la lipoproteína (a). “Nadie la medía porque no se podía hacer nada al respecto”, dice Prakriti Gaba, cardióloga del Hospital Brigham and Women’s de Boston. Eso puede estar a punto de cambiar ahora que varios grupos están probando medicamentos dirigidos a esta sustancia. (Gaba se midió sus propios niveles en una conferencia de cardiología, donde recientemente han surgido puestos que ofrecen pruebas gratuitas).

Muchos de estos fármacos experimentales utilizan tecnología genética para silenciar el gen de la apolipoproteína (a). En un puñado de estudios pequeños, en los que participaron desde decenas hasta unos pocos cientos de personas, diferentes terapias silenciadoras de la apolipoproteína (a) redujeron los niveles de lipoproteína (a) en niveles variables, desde ningún cambio hasta un 92 %. Pero aún no se sabe si reducir la lipoproteína (a) realmente reducirá los problemas cardiovasculares. “No lo sabremos hasta dentro de un tiempo”, dice Leslie Cho, cardióloga de la Clínica Cleveland que codirige uno de los ensayos.

El estudio HORIZON de Cho, el más avanzado, está probando un tratamiento de silenciamiento del gen de la lipoproteína (a) en comparación con un placebo en más de 8.300 personas con niveles altos de lipoproteína (a) y antecedentes de problemas cardíacos, como ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares. La esperanza es que la reducción de la lipoproteína (a) baje la tasa de infartos cardíacos, accidentes cerebrovasculares, la necesidad de un procedimiento médico para mejorar el flujo sanguíneo y la muerte, pero no se espera que HORIZON tenga resultados hasta 2025. Otro ensayo en el que participa Gaba, llamado OCEAN(a)-Outcomes, está probando un enfoque similar en unas 6.000 personas, pero no se espera que esté terminado hasta finales de 2026.

El colesterol HDL

Así como la lipoproteína (a) y el colesterol LDL son conocidos como los malos, el colesterol HDL ha sido considerado durante mucho tiempo como el bueno. Se cree que las partículas HDL ayudan a eliminar el colesterol de las placas. Luego, el HDL lleva este colesterol al hígado para reciclarlo o eliminarlo. Es el “camión de basura” del colesterol del sistema cardiovascular, dice Bob Eckel, médico cardiometabólico jubilado y profesor emérito del Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado.

Si los niveles altos de colesterol HDL son buenos, razonaron los científicos, entonces mayor cantidad de este equipo de limpieza debería ser aún mejor. Tanto el ejercicio como la pérdida de peso pueden aumentar el colesterol HDL. Los científicos han intentado hacer lo mismo con fármacos —pero con resultados decepcionantes—. Los medicamentos elevaron los niveles de colesterol HDL, sí, pero no salvaron vidas en personas que ya tomaban estatinas y fueron más débiles que este medicamento para detener ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. “Para resumirlo de manera muy simplista, los enfoques para aumentar el HDL fracasaron. Nada funcionó realmente”, dice Anatol Kontush, bioquímico de lípidos de la Universidad de la Sorbona en París.

No está del todo claro por qué el aumento del colesterol HDL en quienes toman estatinas no resultó. Podría ser que la idea de potenciar el colesterol HDL fuera simplemente errónea. El colesterol HDL alto podría ser un marcador de buena salud cardiovascular, en lugar de una causa directa, dice Rohatgi. De ser así, amplificar artificialmente sus niveles no ayudaría.

Pero el problema también podría ser comprender de manera demasiado simplista al colesterol HDL. Los científicos ahora saben que el HDL incluye muchos tipos y puede tener varias funciones. Además de aspirar el colesterol de las placas, puede combatir la inflamación —eso es bueno—. Pero a veces, el HDL puede volverse malo y promover la inflamación, dice Cho, aunque no está claro cómo. Y añade que las personas que están genéticamente diseñadas para producir demasiado colesterol HDL pueden tener un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardíacas.

El problema, entonces, puede ser que varios medicamentos destinados a amplificar el colesterol HDL se enfocaron en la cantidad más que en la calidad, y aumentaron el tipo incorrecto de HDL.

Por ejemplo, una categoría prometedora de fármacos elevó los niveles de HDL al inhibir una enzima que se lleva el colesterol de las partículas de HDL y lo transfiere a las de LDL. Varios estudios encontraron que estos inhibidores no lograron mejorar la salud del corazón. Podría ser que detener la extracción del colesterol de las partículas HDL signifique que las partículas tuvieran menos capacidad para recoger colesterol nuevo de las placas, dejando que el colesterol languideciera allí. En otras palabras, estos camiones de basura ya estaban llenos.

Así que el nuevo plan, un último esfuerzo para salvar vidas con HDL, es ayudar al HDL a realizar mejor su trabajo de eliminación del colesterol, en lugar de simplemente producir más. Gibson, por ejemplo, preside un ensayo clínico de un fármaco llamado CSL112. Está hecho del componente proteico clave de las partículas HDL —es decir, es el material de partida de las partículas HDL, pero que aún no contiene colesterol—. Estas moléculas CSL112 parecen funcionar creando nuevas moléculas de HDL preparadas para acumular tanto colesterol como sea posible. En un estudio preliminar con más de 1.200 personas, dos tercios de las cuales recibieron infusiones de CSL112, el tratamiento resultó seguro. Y cuando los científicos tomaron muestras de sangre para pruebas de laboratorio hallaron que cuanto mayor era la dosis de CSL112 que recibían los participantes, más capacidad tenía su sangre para absorber el colesterol.

En otro estudio llamado AEGIS-II, los investigadores probaron infusiones de CSL112 en un grupo más grande de personas que acababan de sufrir un ataque cardíaco y tenían más probabilidades de beneficiarse del tratamiento. Haciendo un seguimiento a 18.200 personas durante un año, se preguntó si CSL112 puede prevenir un segundo ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y la muerte en esta población. “Ese es un estudio realmente grande y definitivo, y si no funciona, entonces sospecho que el campo abandonará por completo el HDL”, dijo Nicholls hace unos meses.

A mediados de febrero, la empresa CSL ubicada en King of Prussia, Pensilvania —fabricantes de CSL112— anunciaron que el estudio no logró su objetivo principal de reducir los eventos cardíacos importantes como derrames cerebrales, ataques cardíacos o muerte. Los investigadores todavía están analizando los datos y presentarán los resultados con más profundidad en la conferencia del Colegio de Cardiología de EE. UU. de este año.

Triglicéridos

Si las aguas del HDL parecen turbias, la situación con los triglicéridos, el componente graso de la sangre que se transporta en partículas de lipoproteínas, es aún más turbia. La cantidad que tiene una persona depende del estilo de vida: dieta, actividad física, etc. Los triglicéridos altos están relacionados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, y niveles muy altos pueden provocar inflamación del páncreas, conocida como pancreatitis. Por lo tanto, tenía sentido postular que deshacerse de los triglicéridos sería algo saludable, y muchos estudios han intentado precisamente eso —con resultados asombrosos—.

Uno de los principales candidatos para reducir los triglicéridos se basa en el aceite de pescado, que tiene un alto contenido de ácidos grasos omega-3, ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Las dietas ricas en pescado graso u omega-3 se han relacionado durante mucho tiempo con tasas más bajas de problemas cardiovasculares. Se cree que los suplementos de pescado o aceite de pescado actúan reduciendo la producción de grasa en el hígado.

Entonces, en un estudio llamado REDUCE-IT los investigadores probaron un derivado altamente purificado de EPA en más de 4.000 personas con enfermedades cardiovasculares o diabetes. Compararon a estos pacientes con una cantidad similar de personas que recibieron aceite mineral inerte como placebo.

A primera vista, los resultados dados a conocer en 2019 parecían “realmente espectaculares”, dice Nicholls, que no participó en el ensayo. En el grupo que había tomado EPA durante unos cinco años, el riesgo de problemas cardiovasculares importantes o de muerte se redujo en un 25 % o más en comparación con el que recibió un placebo. Pero, curiosamente, este beneficio se produjo sin una gran reducción de los propios triglicéridos.

En otras palabras, “si la EPA está funcionando, está haciendo algo más que reducir los triglicéridos”, dice Kenneth Feingold, endocrinólogo y profesor emérito de medicina de la Universidad de California en San Francisco. El EPA podría, por ejemplo, contrarrestar la inflamación o estabilizar las membranas de las células del corazón.

Con base en los resultados de REDUCE-IT, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó el derivado purificado de EPA en 2019 como fármaco para personas con triglicéridos altos y otros factores de riesgo cardiovascular. Pero las cosas se volvieron más confusas en 2020, cuando Nicholls, Nissen y sus colegas publicaron otro ensayo, llamado STRENGTH. Este estudio también buscaba reducir los triglicéridos en pacientes de alto riesgo, unas 6.500 personas, usando EPA más DHA. Los investigadores compararon a estos pacientes con otros que recibieron un placebo de aceite de maíz. Pero el equipo detuvo su estudio antes de tiempo porque, aunque los niveles de triglicéridos disminuyeron, EPA más DHA no parecían tener ningún efecto beneficioso sobre la tasa de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, hospitalizaciones por problemas cardíacos o muerte.

Los investigadores todavía están debatiendo por qué REDUCE-IT tuvo éxito pero STRENGTH falló. Al analizar REDUCE-IT, algunos expertos ven un problema con el placebo de aceite mineral que se utilizó. Los niveles de colesterol LDL y los signos de inflamación aumentaron en ese grupo — y si los participantes de control estuvieran en peor situación que si no hubieran recibido nada en absoluto, entonces sus datos harían que el tratamiento experimental pareciera mejor de lo que realmente es—.

Pero Gibson, que formó parte del equipo REDUCE-IT, propone una explicación diferente: que el EPA puro es mejor que la combinación EPA/DHA. Y, respaldando las conclusiones de REDUCE-IT, señala un estudio anterior de los años noventa que comparó a personas que tomaban EPA más estatinas con personas que tomaban estatinas solas y también encontró menos eventos coronarios importantes en el grupo de EPA.

Luego, en 2022, llegó el último golpe a la alguna vez prometedora idea de reducir los triglicéridos: el ensayo PROMINENT, en el que Eckel y sus colegas probaron un fármaco llamado pemafibrato, que reduce los triglicéridos en sangre. Los más de 10.000 participantes en el estudio tenían diabetes tipo 2, triglicéridos altos y bajo HDL, y estaban en riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. Pero, aunque los niveles de triglicéridos disminuyeron alrededor de un 26 %, en promedio, en el grupo que recibió el fármaco, esto no hizo ninguna diferencia en la tasa de eventos cardiovasculares.

En conjunto, los resultados sugieren que los triglicéridos indican una mala salud cardiovascular sin ser la razón detrás del problema. “Los triglicéridos eran simples espectadores inocentes”, concluye Eckel. La excepción, añade, podrían ser las personas con triglicéridos muy altos que corren riesgo de pancreatitis y aún podrían beneficiarse del tratamiento para reducir los triglicéridos.

El colesterol remanente

Este es un término poco preciso, que la ciencia aún no ha establecido. En el consultorio, los médicos suponen que cualquier colesterol que no sea HDL o LDL es una fracción sobrante o “remanente”. Desde un punto de vista molecular, el colesterol remanente es una lipoproteína transportadora de grasa en un estado intermedio: salió del hígado cargada de grasa y colesterol, y ha liberado parte de sus triglicéridos en los tejidos del organismo, pero no tanta carga como para convertirse en una lipoproteína LDL. Los quilomicrones del intestino, una vez agotados de grasas, también se convierten en partículas remanentes.

En las personas con un metabolismo sano, el organismo rápidamente elimina las partículas remanentes. Pero si una persona tiene un problema como diabetes u obesidad, estos restos grasos pueden permanecer. El colesterol remanente puede acumularse en las placas ateroscleróticas, haciéndolo potencialmente tan peligroso como el clásico colesterol malo LDL. De hecho, los niveles elevados de colesterol remanente se han relacionado con enfermedades cardiovasculares en algunos estudios, de manera independiente de las mediciones de colesterol LDL de los pacientes. Eso sugiere que deshacerse de esos restos podría ser beneficioso.

Sin embargo, estas sustancias siguen siendo una especie de caja negra. “Aún no sabemos exactamente cómo definirlas ni cómo medirlas, así que es difícil ser preciso sobre los remanentes”, afirma Feingold. No obstante, algunos investigadores están interesados en tratamientos que puedan dirigirse a los remanentes, además, o en lugar de, a los triglicéridos. Por ejemplo, Nicholas Marston, cardiólogo del Brigham and Women’s, y sus colegas están probando un medicamento llamado olezarsen que, según afirma, parece favorecer la eliminación de las partículas que transportan el colesterol. Pero harán falta más estudios para saber si eso se traduce en menos problemas cardiovasculares.

El colesterol remanente es “probablemente importante”, dice Nissen — por lo que, aunque la ciencia es aún incipiente, tiene esperanzas sobre el potencial de los tratamientos dirigidos a él—.

En resumen, en el panorama que se perfila, ciertas formas de colesterol HDL son buenas y todas las demás lipoproteínas son malas. El mejor abordaje, sugieren los expertos, puede ser reducir todo el colesterol no HDL — ya sea mediante dieta y actividad física o algunos de estos nuevos medicamentos, en caso de que muestren ser efectivos—.

“Si no es HDL, debemos reducirlo al mínimo”, dice Feingold. “Cuanto más bajo, mejor”.

Artículo traducido por Daniela Hirschfeld