Cómo el estrés influye en el curso del cáncer

Hace unos dos milenios, los médicos griegos Hipócrates y Galeno sugirieron que la melancolía —depresión provocada por un exceso de “bilis negra” en el organismo— contribuía al cáncer. Desde entonces, numerosos investigadores han estudiado la relación entre el cáncer y la mente, y algunos han llegado a sugerir que algunas personas tienen una personalidad propensa al cáncer o “tipo C”.

La mayoría de los investigadores rechazan ahora la idea de una personalidad propensa al cáncer. Pero aún no han resuelto qué influencia pueden tener el estrés y otros factores psicológicos en la aparición y progresión del cáncer. Más de un centenar de estudios epidemiológicos —en algunos de los cuales participaron decenas de miles de personas— han relacionado la depresión, el bajo nivel socioeconómico y otras fuentes de estrés psicológico con un aumento del riesgo de cáncer y con un peor pronóstico para las personas que ya padecen la enfermedad. Sin embargo, esta literatura está llena de contradicciones, especialmente en el primer caso.

En las últimas décadas, los científicos han abordado el problema desde otro ángulo: experimentos con células y animales. Estos han revelado importantes mecanismos por los que el estrés puede alterar los tumores, afirma Julienne Bower, psicóloga sanitaria de la UCLA coautora en 2023 de un artículo sobre la conexión entre el cerebro y el sistema inmunitario en las enfermedades, incluido el cáncer, publicado en el Annual Review of Clinical Psychology. Estos estudios demuestran que “los factores psicológicos pueden influir en aspectos de la biología tumoral real”, afirma. Por otro lado, los estudios en personas y animales sugieren que bloquear las señales químicas del estrés puede mejorar los desenlaces del cáncer.

En la actualidad, un número creciente de investigadores piensa que los factores psicológicos pueden influir en la progresión del cáncer una vez que alguien padece la enfermedad. “No creo que nadie se haya dado cuenta de la magnitud de la influencia negativa que puede tener en el crecimiento del cáncer incluso un estrés leve, si es crónico”, afirma Elizabeth Repasky, inmunóloga oncológica del Roswell Park Comprehensive Cancer Center en Buffalo, Nueva York.

Un comienzo viral

El nuevo interés por la relación entre el estrés y el crecimiento del cáncer surgió en parte de la investigación sobre cómo el estrés afecta a la respuesta del organismo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En los noventa y principios de la década de 2000, el investigador genómico Steve Cole y su equipo de la UCLA investigaron por qué las personas infectadas por el VIH que sufrían mucho estrés tendían a tener peores resultados, incluidas cargas virales mayores y respuestas más pobres a los fármacos antirretrovirales.

El equipo de Cole descubrió varias vías a través de las cuales el estrés podía empeorar las infecciones de VIH. En los monos, descubrieron que los ganglios linfáticos de los animales estresados tenían muchas más conexiones con fibras celulares nerviosas simpáticas —que ejecutan la respuesta de lucha o huida del organismo— que los ganglios de los monos no estresados. Los ganglios linfáticos contienen células inmunitarias, y las fibras nerviosas redujeron la función antivírica de estas células, lo que, a su vez, provocó un aumento de la replicación de una versión del VIH que infecta a monos y simios.

Los ganglios linfáticos, además de albergar células inmunitarias, también actúan como sistema de drenaje del organismo, eliminando toxinas a través de una red de tejidos, órganos y ganglios denominada sistema linfático. Y lo que es más importante, las células cancerosas pueden secuestrar este sistema y utilizarlo para desplazarse por el organismo. Erica Sloan, becaria postdoctoral de Cole que participó en el trabajo sobre el VIH, se preguntó si el estrés, a través del sistema nervioso simpático, podría afectar también a los ganglios linfáticos de los enfermos de cáncer.

Sloan, que ahora investiga el cáncer en la Universidad de Monash, en Australia, descubrió en ratones que el estrés crónico aumenta el número de conexiones entre el sistema linfático y los tumores de mama, lo que aumenta las probabilidades de propagación de las células cancerosas. Sorprendentemente, el tratamiento con un fármaco —un betabloqueador que reduce la actividad de moléculas clave del sistema nervioso simpático, como la norepinefrina— evitó estos efectos.

Las investigaciones de otros grupos han demostrado que el estrés puede provocar cambios moleculares, sobre todo en el sistema inmunitario, que influyen en la progresión del cáncer. Algunos de estos trabajos sugieren que, cuando el estrés provoca inflamación —una amplia reacción inmunitaria provocada normalmente por lesiones e infecciones—, puede impulsar el crecimiento de tumores.

El estrés también puede afectar la actividad de las células inmunitarias que desempeñan un papel activo en la lucha contra el cáncer. A principios de la década de 2000, Susan Lutgendorf, científica del comportamiento de la Universidad de Iowa, y sus colegas descubrieron que, en pacientes con cáncer de ovario, la depresión y la ansiedad se asociaban a un deterioro de las células inmunitarias que luchan contra el tumor. En otro estudio sobre personas con cáncer de ovario, los investigadores descubrieron que el escaso apoyo social estaba relacionado con niveles más altos de un factor de crecimiento que estimula el crecimiento de vasos sanguíneos alrededor de los tumores. Este crecimiento, denominado angiogénesis, permite que nuevos vasos sanguíneos suministren nutrientes a los tumores y, al igual que el sistema linfático, proporcionen vías a través de las cuales las células cancerosas pueden propagarse a otras partes del cuerpo.

Desde entonces, Lutgendorf y sus colegas han descubierto que las situaciones estresantes tienen un efecto similar en ratones con cáncer de ovario, potenciando la angiogénesis tumoral y la propagación del cáncer. Y lo que es igual de importante, han descubierto que estos efectos pueden revertirse con betabloqueadores. Otros grupos han descubierto efectos similares del bloqueo de las señales de estrés en otros tipos de cáncer en roedores, como el de sangre y el de próstata. Además, los investigadores han descubierto que el aumento de los niveles de hormonas del estrés como la norepinefrina y el cortisol en ratones puede hacer que las células cancerosas previamente inactivas sean más propensas a dividirse y formar nuevos tumores.

Estudios como este revelan que el estrés puede desencadenar una cascada de cambios bioquímicos y alterar el entorno de una célula cancerosa de forma que puede favorecer su propagación. “La señalización del estrés y la biología del estrés influyen en la mayoría de estos procesos, si no en todos”, afirma Jennifer Knight, psiquiatra oncológica de la Facultad de Medicina de Wisconsin.

Bloquear las señales de estrés

Si el estrés puede empeorar el cáncer, ¿cómo se puede detener el proceso? Poco a poco van apareciendo nuevos tratamientos.

Desde hace medio siglo, los médicos utilizan betabloqueadores para tratar la hipertensión. Analizando datos de registros de pacientes, los investigadores descubrieron que las personas con cáncer que ya tomaban ciertos tipos de betabloqueadores en el momento del diagnóstico solían tener mejores resultados, incluida una mayor supervivencia, que las que no los tomaban.

En los últimos años, varios ensayos clínicos —la mayoría pequeños y en fase inicial— han probado directamente si los betabloqueadores pueden beneficiar a las personas con cáncer. En un par de estudios, un equipo de investigación dirigido por el neurocientífico Shamgar Ben-Eliyahu, de la Universidad de Tel Aviv, administró el betabloqueador propranolol junto con un fármaco antiinflamatorio a personas con cáncer colorrectal o de mama cinco días antes de la intervención quirúrgica. El equipo eligió este momento porque investigaciones anteriores habían demostrado que, aunque la cirugía es una oportunidad para extirpar el tumor, paradójicamente también puede brindar la oportunidad de que el cáncer se extienda. Así pues, bloquear cualquier efecto potencial del estrés sobre la propagación del cáncer, razonaron, podría ser crucial para el pronóstico a largo plazo del paciente.

Estos ensayos, en los que participaron docenas de pacientes, revelaron que las células tumorales de quienes recibieron los fármacos mostraban menos signos moleculares de poder diseminarse —un proceso conocido como metástasis—, menos inflamación y un aumento de algunas células inmunitarias que combaten los tumores. En el caso de los pacientes con cáncer colorrectal, también hubo indicios de que la intervención podía reducir la recurrencia del cáncer: tres años después de la intervención, el cáncer reapareció en dos de los 16 pacientes que recibieron los fármacos, frente a seis de los 18 que no los recibieron.

Otros estudios han evaluado el efecto del uso de betabloqueadores solos, sin antiinflamatorios. En 2020, Sloan y sus colegas publicaron un estudio que incluía a 60 pacientes con cáncer de mama, la mitad de las cuales fueron asignadas aleatoriamente a recibir propranolol una semana antes de la cirugía, mientras que la otra mitad recibió un placebo. También ellos descubrieron que las células tumorales de las pacientes que recibieron betabloqueadores tenían menos biomarcadores de metástasis.

Los betabloqueadores reductores del estrés también podrían beneficiar a otros tratamientos contra el cáncer. En un estudio realizado en 2020, Knight y su equipo analizaron el efecto de los betabloqueadores en 25 pacientes con mieloma múltiple que recibían trasplantes de células madre sanguíneas. Los pacientes que tomaron betabloqueadores presentaron menos infecciones y una recuperación más rápida de las células sanguíneas, aunque el estudio era demasiado pequeño para evaluar adecuadamente los resultados clínicos. Y en un pequeño estudio de nueve personas con cáncer de piel metastásico, Repasky y sus colegas hallaron indicios de que los betabloqueadores podrían potenciar la eficacia de los tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer.

Aunque los estudios sobre betabloqueadores son prometedores, no está claro que estos fármacos mejoren los resultados en todos los tipos de cáncer, como el de pulmón y ciertos subtipos de cáncer de mama. Algunos pacientes pueden reaccionar mal a estos medicamentos —sobre todo los que padecen asma o afecciones cardiacas como la bradicardia, en la que el corazón late con una lentitud inusual—.

Y, sobre todo, los fármacos solo bloquean el punto final del estrés, no su causa, afirma Repasky. Por tanto, es probable que deban combinarse con la atención plena, el asesoramiento y otras estrategias de reducción del estrés que se acerquen más a la raíz del problema.

También se está trabajando en este tipo de intervenciones. Bower y su equipo han realizado ensayos clínicos de intervenciones mente-cuerpo, como el yoga y la meditación de atención plena o mindfulness, con supervivientes de cáncer de mama, para mejorar su salud y promover una remisión duradera. Han descubierto que estas terapias pueden reducir la actividad inflamatoria de las células inmunitarias circulantes, y especulan con la posibilidad de que esto ayude a reducir la recurrencia tumoral.

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Romper barreras

En última instancia, se necesitan ensayos clínicos de mayor envergadura para establecer firmemente los beneficios de los betabloqueadores y otras intervenciones para reducir el estrés en los resultados de supervivencia del cáncer, y determinar cuánto pueden durar tales efectos. Según los investigadores, el momento del tratamiento y el tipo de cáncer pueden influir en la eficacia de estas terapias. Pero la falta de financiación ha sido un obstáculo para llevar a cabo los estudios de seguimiento más amplios necesarios para responder a estas preguntas. El trabajo aún no cuenta con el respaldo de las empresas farmacéuticas ni de otras organizaciones que financian grandes estudios oncológicos, afirma Knight.

Y por ahora, sigue siendo un misterio si el estrés puede aumentar el riesgo de que una persona desarrolle cáncer, como postularon en su día los antiguos griegos. Los estudios de población que relacionan el estrés con el riesgo de cáncer suelen complicarse por otros factores, como el tabaquismo, la mala alimentación y el acceso limitado a la atención sanitaria.

“No tenemos una forma definitiva de decir: ‘Si estás estresado, vas a desarrollar cáncer’”, dice Patricia Moreno, psicóloga clínica de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami y coautora de un artículo en el Annual Review of Psychology de 2023 sobre intervenciones de manejo del estrés en el cáncer.

Pero para las personas que ya tienen un diagnóstico de cáncer, muchos investigadores sostienen que las pruebas son lo bastante sólidas como para incluir la gestión del estrés en la práctica clínica. Por lo general, los pacientes con cáncer no reciben terapias psicológicas capaces de reducir el estrés al nivel necesario, afirma Barbara Andersen, psicóloga clínica de la Universidad Estatal de Ohio. Aunque no sean necesarias para todos los pacientes, muchos pueden beneficiarse de las intervenciones mente-cuerpo, afirma. “No digo que deban ser la primera prioridad, pero no deberían ser la última”.

Artículo traducido por Debbie Ponchner