El glicoma: una mirada a la capa azucarada de la célula

En el drama biológico que es la vida de una célula, se podría pensar que el ADN es el guionista, el ARN el director y las proteínas las estrellas del espectáculo. Pero la vida, y los seres vivos, rara vez son tan simples. Resulta que un conjunto de actores menos conocidos —un grupo de estructuras de azúcar conocidas como glicanos— aporta matices y significado adicionales a la acción en el escenario celular.

Durante décadas, en comparación con otras biomoléculas como las proteínas y los ácidos nucleicos, estos recubrimientos de azúcares celulares estaban relativamente inexplorados. Pero con la llegada de nuevas tecnologías, incluida una técnica de análisis galardonada con el Premio Nobel, los científicos están empezando a trazar un mapa de lo que se ha dado en llamar el glicoma.

Están descubriendo que estos matarroles azucarados tienen importantes consecuencias biológicas. Químicamente unidos a proteínas y lípidos en la superficie celular, los glicanos dirigen la comunicación y el intercambio de materiales entre las células; guían las respuestas inmunitarias y afectan sustancialmente a las funciones y el crecimiento de las células; son aprovechados por virus causantes de enfermedades y otros patógenos para introducirse en ellas. Los glicanos se unen a biomoléculas en todos los seres vivos, desde organismos unicelulares hasta gigantescas ballenas azules y todos los brillantes científicos que estudian cómo funcionan.

Al igual que las proteínas, que se forman al unir aminoácidos individuales, los glicanos se construyen a partir de componentes químicos más pequeños que determinan su función. Pero a diferencia del ADN, el ARN y las proteínas, cuyas unidades básicas se ensamblan ordenadamente en moléculas lineales con propiedades predecibles, los glicanos se unen a las proteínas y lípidos de la superficie celular formando estructuras más desordenadas con muchas ramificaciones compuestas por azúcares como la glucosa, la galactosa, la manosa y la xilosa.

Los glicanos son “el rostro de la célula”, afirma Laura Kiessling, bióloga química del MIT. “Son la forma en que las células se reconocen entre sí”. Por ejemplo, estos azúcares de la superficie celular influyen en la actividad y la densidad de una proteína llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), que es fundamental para el crecimiento y la proliferación celular. Eso, a su vez, afecta a la sensibilidad a los mensajes del exterior y a la rapidez con la que se divide la célula. Con el tiempo, los cambios en el patrón de los glicanos pueden empujar a una célula sana hacia el cáncer.

Y esa es solo una de las muchas proteínas de la superficie celular. Otras interacciones de los glicanos pueden potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales, combatir patógenos bacterianos y, posiblemente, retrasar el envejecimiento cerebral al mantener la integridad de la barrera hematoencefálica.

“Los glicanos pueden ser realmente una forma poderosa de impulsar la biología”, afirma Hans Wandall, glicobiólogo de la Universidad de Copenhague. Un artículo de 2024 publicado en el Annual Review of Biochemistry por Wandall y otros investigadores cataloga los diversos procesos que escriben el “glicocódigo” al unir azúcares a biomoléculas de la superficie celular mediante enzimas, así como la gran cantidad de proteínas de unión a glicanos que leen el código.

Un reino oculto

La enorme complejidad de todas estas estructuras hace imposible secuenciar el glicoma —el conjunto total de glicanos de un organismo— con tecnologías análogas a las que se utilizan habitualmente para secuenciar material genético y proteínas. Además, los glicanos no se agrupan en estructuras grandes y complejas como los cromosomas, que pueden visualizarse con tecnologías de laboratorio comunes, afirma el bioquímico Richard Cummings, director del Centro de Glicociencia de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston.

De hecho, aunque los científicos ya habían observado glicanos en los años sesenta, cuando vieron una capa difusa de azúcares en las células en imágenes de microscopio electrónico, se tardó décadas en identificar fácilmente glicanos específicos en las superficies de las células vivas. Una técnica clave, que incorpora marcadores fluorescentes en los azúcares a medida que se unen a moléculas dentro de las células, fue reconocida con el Premio Nobel de Química de 2022.

Los investigadores están estudiando ahora las funciones biológicas de las glicomoléculas de una manera más sistemática y exhaustiva, utilizando herramientas como los microarrays de glicanos, en los que las muestras biológicas se incuban con portaobjetos que contienen diminutas manchas de glicanos. A continuación, las sondas fluorescentes miden las interacciones de estas manchas con proteínas de unión a glicanos, anticuerpos, patógenos o células.

Únase al canal de WhatsApp de Knowable en español

Haga clic aquí

Potenciar la inmunidad, proteger el cerebro

Cummings y sus colegas en Suiza han utilizado estos microarrays de glicanos para descubrir que una fracción sustancial —más de una cuarta parte— del anticuerpo más común del sistema inmunitario (la inmunoglobulina G) se une a azúcares y otros carbohidratos, y no a proteínas. Ese descubrimiento ayudó a explicar por qué los niños que carecen de estos anticuerpos concretos son propensos a sufrir infecciones bacterianas constantes. Al no poder detectar los azúcares en la superficie de las bacterias, su sistema inmunitario no puede montar una defensa eficaz contra estos patógenos, a pesar de que tienen respuestas de anticuerpos normales frente a las proteínas. “Eso supuso un gran avance en la comprensión del sistema inmunitario”, afirma Cummings. “Este ve los carbohidratos de forma diferente a como ve las proteínas”.

El laboratorio de Kiessling ha utilizado microarrays de glicanos para estudiar las proteínas que se unen al moco que recubre el intestino humano. Una de esas proteínas, la intelectina-2, puede unirse tanto a glicanos humanos como bacterianos. Según una investigación que el equipo de Kiessling en el MIT publicó en enero, se trata de un doble golpe: la intelectina-2 no solo puede estabilizar la barrera mucosa intestinal al adherirse a los glicanos humanos, sino que también puede unirse a los glicanos de las bacterias patógenas para proteger contra ellas. Los hallazgos encajan bien con análisis anteriores de Kiessling y otros compañeros del MIT que sugerían una función dual similar para los glicanos en el moco bucal. “Relacionar estas dos funciones, que resultarán ser comunes a muchas de estas proteínas, es realmente genial”, afirma Kiessling.

Otras investigaciones se han centrado en el glicocálix —una capa azucarada de glicanos unidos a proteínas y lípidos que se encuentra en la superficie de las células—. Un estudio de 2018 en ratones demostró que esta capa de glicanos es especialmente gruesa en la barrera hematoencefálica, un conjunto de células muy compactas que regulan lo que entra y sale del cerebro.

La barrera hematoencefálica se deteriora a medida que las personas envejecen o desarrollan enfermedades neurodegenerativas. Sophia Shi, neurobióloga del Instituto Rowland de Harvard, se preguntó si el glicocálix contribuía a ese deterioro.

Su corazonada era correcta. Bajo la tutela de la química de Stanford Carolyn Bertozzi y el neurocientífico Tony Wyss-Coray, Shi, junto con sus colegas, examinó los cerebros de ratones jóvenes y viejos mediante imágenes obtenidas con microscopía electrónica y descubrió que el glicocálix era inusualmente delgado en los vasos sanguíneos de los animales más viejos. Shi relacionó ese cambio con una determinada clase de azúcares llamados glicanos O-ligados. En ratones que carecían de las enzimas que ensamblan estos glicanos, la barrera hematoencefálica se volvió permeable. Pero cuando Shi y sus colegas restauraron la producción de glicanos O-ligados en animales envejecidos utilizando una técnica viral, la barrera hematoencefálica se reforzó.

Estos hallazgos están uniendo la glicociencia y la investigación cerebral, dos ámbitos que rara vez se cruzan, afirma Shi. “En glicobiología, se estudian los glicanos en muchas áreas diferentes, pero no tanto en el cerebro, porque es un órgano complejo en sí mismo”, señala Shi. Tras escuchar sus presentaciones sobre el glicocálix de la barrera hematoencefálica, “la gente dice: ¡No tenía ni idea de que esta estructura existiera!”.

Los investigadores apenas han empezado a arañar la superficie del papel del glicoma en el espectáculo celular de la vida. Pero ya está claro que estos nuevos actores tendrán muchas oportunidades de acaparar el protagonismo a medida que los científicos sigan explorando las raíces de la salud y la enfermedad.

Artículo traducido por Debbie Ponchner