¿Podría un virus revertir la resistencia a los antibióticos?

En 1910, el microbiólogo franco-canadiense Félix d’Hérelle observó a través de su microscopio unas “manchas claras” en sus cultivos bacterianos, una anomalía que resultó ser virus que atacaban a las bacterias. Años más tarde, d’Hérelle llegaría a utilizar estos virus, a los que llamó bacteriófagos, para tratar a pacientes aquejados de disentería tras la Primera Guerra Mundial.

En las décadas siguientes, d’Hérelle y otros utilizaron esta terapia fágica para tratar la peste bubónica y otras infecciones bacterianas, hasta que la técnica cayó en desuso tras la adopción generalizada de los antibióticos en los años cuarenta.

Pero ahora que las bacterias son cada vez más resistentes a los antibióticos, los investigadores vuelven a interesarse por la terapia con fagos —a veces con un giro novedoso—. En lugar de utilizar los fagos para matar directamente a las bacterias, la nueva estrategia pretende atrapar a las bacterias en un dilema evolutivo —uno en el que no puedan eludir los fagos y los antibióticos simultáneamente —.

Este plan, que utiliza algo llamado “control de fagos” o “fagos directores”, ha mostrado resultados prometedores en las pruebas iniciales, pero aún está por demostrar el alcance de su utilidad.

No cabe duda de que es necesario encontrar nuevas formas de responder a las infecciones bacterianas. Más del 70 % de las infecciones bacterianas hospitalarias en Estados Unidos son resistentes al menos a un tipo de antibiótico. Y algunos patógenos, como Acinetobacter, Pseudomonas, Escherichia coli y Klebsiella —clasificados por la Organización Mundial de la Salud como algunas de las mayores amenazas para la salud humana— son resistentes a múltiples antibióticos. En 2019, la resistencia a los antibióticos se relacionó con 4,95 millones de muertes en todo el mundo, lo que aumenta el llamado a opciones de tratamiento más efectivas.

Una de las formas en que las bacterias pueden desarrollar resistencia a los antibióticos es mediante el uso de estructuras en sus membranas que están diseñadas para mover moléculas no deseadas fuera de la célula. Modificando estas “bombas de eflujo” para que reconozcan el antibiótico, las bacterias pueden eliminar el fármaco antes de que las envenene.

Resulta que algunos fagos parecen utilizar estas mismas bombas de eflujo para invadir la célula bacteriana. Se supone que el fago une su cola a la parte externa de la proteína de la bomba, como una llave que se desliza en una cerradura, y luego inyecta su material genético en la célula. Esta afortunada coincidencia llevó a Paul Turner, biólogo evolutivo de la Universidad de Yale, a sugerir que tratar a un paciente con fagos y antibióticos simultáneamente podría atrapar a las bacterias en una situación sin salida: si evolucionan para modificar sus bombas de eflujo de modo que el fago no pueda unirse, las bombas dejarán de expulsar antibióticos y las bacterias perderán su resistencia. Pero si conservan su resistencia a los antibióticos, los fagos las matarán, tal y como explican Turner y sus colegas en el Annual Review of Virology de 2023.

El resultado, en otras palabras, es un ataque doble, dice Michael Hochberg, un biólogo evolutivo del Centro Nacional de Investigación Científica de Francia que estudia cómo prevenir la evolución de la resistencia bacteriana. “Es una especie de efecto entrecruzado”. El mismo principio puede dirigirse a otras moléculas bacterianas que desempeñan un doble papel en la resistencia a virus y antibióticos.

Turner probó esta hipótesis en la Pseudomonas aeruginosa multirresistente, causante de peligrosas infecciones, sobre todo en entornos sanitarios. Esta bacteria tiene cuatro bombas de eflujo implicadas en la resistencia a los antibióticos, y Turner predijo que si encontraba un fago que utilizara una de las bombas para entrar en la célula, la bacteria se vería obligada a cerrar la puerta al fago mutando el receptor, lo que impediría su capacidad de bombear antibióticos.

Tomando muestras del medio ambiente, el equipo de Turner recogió 42 cepas de fagos que infectan a P. aeruginosa. De todos los fagos, uno, OMKO1, se unía a una bomba de eflujo, lo que lo convertía en el candidato perfecto para el experimento.

A continuación, los investigadores cultivaron P. aeruginosa resistente a los antibióticos junto con OMKO1, con la esperanza de que esto obligara a la bacteria a modificar su bomba de eflujo para resistir al fago. Expusieron estas bacterias resistentes a los fagos, así como sus homólogas normales sensibles a los fagos, a cuatro antibióticos a los que las bacterias habían sido resistentes: tetraciclina, eritromicina, ciprofloxacino y ceftazidima.

Como predecía la teoría, las bacterias que habían desarrollado resistencia al fago eran más sensibles a los antibióticos que las que no habían estado expuestas al fago. Esto sugiere que, efectivamente, las bacterias se habían visto obligadas a perder su resistencia a los antibióticos por su necesidad de luchar contra el fago.

Otros investigadores también han demostrado que el control de fagos puede resensibilizar a las bacterias frente a antibióticos comunes a los que se habían vuelto resistentes. Un estudio, realizado por un equipo internacional de investigación, demostró que un fago llamado Phab24 puede utilizarse para restaurar la sensibilidad al antibiótico colistina en Acinetobacter baumannii, causante de enfermedades potencialmente mortales.

En un segundo estudio, investigadores de la Universidad de Monash, en Australia, tomaron muestras de bacterias infecciosas de pacientes. Descubrieron que varios fagos, incluidas las sepas conocidas como ΦFG02 y ΦCO01 llevaba a las bacterias a inactivar un gen que ayuda a crear su importante capa externa, o cápsula. Esta capa sirve como punto de entrada para los fagos, pero también ayuda a la bacteria a formar biopelículas que impiden la entrada de antibióticos, por lo que la eliminación de la capa hizo que A. baumannii fuera susceptible a varios antibióticos a los que antes era resistente.

En un tercer estudio, investigadores de la Universidad de Liverpool descubrieron que cuando una cepa de P. aeruginosa resistente a todos los antibióticos se exponía a los fagos, la bacteria se volvía sensible a dos antibióticos que de otro modo se consideraban ineficaces contra P. aeruginosa.

El equipo de Turner ha utilizado el control por fagos en docenas de casos de terapia personalizada en entornos clínicos, afirma Benjamin Chan, microbiólogo de la Universidad de Yale que trabaja con Turner. Los resultados, muchos aún inéditos, han sido prometedores hasta ahora, afirma Chan. Las infecciones no respiratorias son relativamente fáciles de eliminar, y las infecciones pulmonares, que no se esperaría que el enfoque de control por fagos erradicara por completo, suelen mostrar cierta mejoría. “Yo diría que hemos tenido bastante éxito en el uso del control de fagos para tratar infecciones difíciles de controlar, reduciendo la resistencia a los antimicrobianos en muchos casos”, afirma. Pero señala que a veces es difícil determinar si el control de fagos fue realmente responsable de las curaciones.

El diablo en los detalles

La terapia con fagos puede no funcionar con todas las bacterias resistentes a los antibióticos, afirma el biólogo molecular Graham Hatfull, de la Universidad de Pittsburgh. Esto se debe a que los fagos son muy específicos del huésped y, en la mayoría de los casos, nadie sabe a qué diana de la superficie celular bacteriana se unen. Para que el control de fagos funcione contra la resistencia a los antibióticos, el fago tiene que unirse a una molécula implicada en esa resistencia, y no está claro con qué frecuencia se produce esa coincidencia fortuita.

Jason Gill, que estudia la biología de los bacteriófagos en la Universidad A&M de Texas, afirma que no es fácil predecir si un fago inducirá sensibilidad a los antibióticos. Así que siempre hay que buscar el virus adecuado en cada ocasión.

Gill sabe por experiencia lo complicado que puede llegar a ser este enfoque. Formó parte de un equipo de investigadores y médicos que utilizaron fagos para tratar a un paciente con una infección por A. baumannii multirresistente. Menos de cuatro días después de que el equipo administrara los fagos por vía intravenosa y a través de la piel, el paciente despertó del coma y empezó a responder al antibiótico minociclina, hasta entonces ineficaz: un éxito sorprendente.

Pero cuando Gill probó un experimento similar en cultivos celulares, obtuvo un resultado distinto. Los A. baumannii desarrollaron resistencia a los fagos, pero también mantuvieron su resistencia a la minociclina. “No hay una comprensión mecanicista completa”, dice Gill. “El vínculo entre la resistencia a los fagos y la sensibilidad a los antibióticos probablemente varía según la cepa bacteriana, el fago y el antibiótico”. Eso significa que el control de fagos puede no funcionar siempre, afirma.

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Turner, por su parte, señala otro problema potencial: que los fagos podrían funcionar demasiado bien. Si la terapia con fagos mata grandes cantidades de bacterias y deposita rápidamente sus restos en el torrente sanguíneo, por ejemplo, podría desencadenar un shock séptico en los pacientes. Los científicos aún no saben cómo abordar este problema.

Otra preocupación es que los médicos tienen un control menos preciso sobre los fagos que sobre los antibióticos. “Los fagos pueden mutar, pueden adaptarse, tienen un genoma”, dice Hochberg. La preocupación por la seguridad, señala, es uno de los factores que inhiben el uso rutinario de la terapia con fagos en países como Estados Unidos, limitándola a aplicaciones caso por caso como la de Turner y Chan.

Puede que la terapia con fagos fuera demasiado avanzada para los años cuarenta, e incluso hoy en día los científicos no saben cómo utilizarla. Lo que necesitamos ahora, dice Turner, son experimentos rigurosos que nos enseñen cómo hacerla funcionar.

Artículo traducido por Debbie Ponchner