Misterios de los anfibios venenosos

Desde las ranas venenosas de colores brillantes de Sudamérica hasta los tritones de aspecto prehistórico del oeste de EE.UU., el mundo está lleno de anfibios hermosos y mortales. Solo unos miligramos de la tetrodotoxina del tritón pueden ser mortales, y algunas de esas ranas fabrican los venenos más potentes que se encuentran en la naturaleza.

En los últimos años, los científicos se han interesado cada vez más en estudiar a los anfibios venenosos y están empezando a desentrañar los misterios que encierran. ¿Cómo es posible, por ejemplo, que estos animales no se envenenen junto con sus posibles depredadores? ¿Y cómo hacen exactamente los que ingieren toxinas para volverse venenosos para trasladarlas del estómago a la piel?

A veces ni siquiera está claro el origen del veneno. Mientras que algunos anfibios obtienen las toxinas de su dieta, y muchos organismos venenosos las obtienen de bacterias simbióticas que viven en su piel, otros pueden quizás fabricar las toxinas por sí mismos —lo que ha llevado a los científicos a replantearse algunas hipótesis clásicas—.

Defensas mortales

A lo largo de la evolución, los animales han recurrido a menudo a los venenos como medio de defensa. A diferencia de los venenos que se inyectan a través de colmillos, aguijones, púas u otras estructuras especializadas con fines ofensivos o defensivos, por lo general las toxinas defensivas que los anfibios fabrican deben ingerirse o absorberse antes de que surtan efecto.

Los anfibios tienden a almacenar sus venenos dentro o sobre la piel, presumiblemente para aumentar la probabilidad de que un depredador potencial sea disuadido o incapacitado antes de que pueda comérselos o herirlos gravemente. Muchas de sus toxinas más potentes —como la tetrodotoxina, la epibatidina y las bufotoxinas que originalmente se encontraban en los sapos— son venenos que interfieren con las proteínas de las células o imitan moléculas de señalización clave, alterando así su funcionamiento normal.

Esto las convierte en elementos disuasorios muy eficaces contra una amplia gama de depredadores, pero conlleva un problema: los animales venenosos también tienen esas proteínas susceptibles, así que ¿por qué no se envenenan ellos también?

Es una pregunta que la bióloga evolutiva Rebecca Tarvin se planteó cuando era estudiante de posgrado en la Universidad de Texas en Austin. Tarvin optó por estudiar la epibatidina, uno de los venenos más potentes de los más de mil compuestos conocidos de las ranas venenosas. Se encuentra en ranas como la ranita punta de flecha (Epipedobates anthonyi), también conocida como rana nodriza de la epibatidina, una criatura pequeña y rojiza con manchas y rayas de color blanco verdoso claro. La epibatidina se une a un receptor de una molécula de señalización nerviosa llamada acetilcolina y lo activa. Esta activación inadecuada puede provocar convulsiones, parálisis y, finalmente, la muerte.

Tarvin planteó la hipótesis de que las ranas, al igual que otros animales venenosos, habían desarrollado resistencia a la toxina. Ella y sus colegas identificaron mutaciones en los genes del receptor de acetilcolina en tres grupos de ranas venenosas, y luego compararon la actividad del receptor con y sin la mutación en los huevos de rana. El equipo descubrió que las mutaciones modificaban ligeramente la forma del receptor, haciendo que la epibatidina se uniera con menos eficacia y limitando sus efectos neurotóxicos.

Esto ayuda a resolver un problema, pero presenta otro: las mutaciones también impedirían la unión eficaz de la acetilcolina, lo que alteraría las funciones normales del sistema nervioso. Para resolver este segundo problema, según Tarvin, los tres grupos de ranas tienen cada uno otra mutación en la proteína receptora que cambia de nuevo la forma del receptor lo que permite la unión de la acetilcolina, pero sigue rechazando la epibatidina. “Se trata de una serie de ajustes muy ligeros”, afirma Tarvin, que hacen que el receptor sea menos sensible a la epibatidina, al tiempo que permiten que la acetilcolina realice sus funciones neuronales habituales.

Tarvin, que actualmente trabaja en la Universidad de California en Berkeley, está investigando cómo evolucionan los animales frente a las toxinas utilizando un organismo experimental más manejable: la mosca de la fruta. Para ello, ella y sus colegas alimentaron con nicotina tóxica a dos linajes de moscas de la fruta que diferían en su capacidad de descomponer la nicotina.

Cuando los investigadores expusieron larvas de mosca a depredadores —avispas parásitas que ponían huevos en las moscas— ambos grupos de moscas se vieron protegidos por la nicotina que ingerían, que acabó con algunos de los parásitos en desarrollo. Pero solo las moscas de metabolización más rápida se beneficiaron de su dieta tóxica, porque las de metabolización más lenta sufrieron más envenenamiento por nicotina.

Tarvin y sus estudiantes trabajan ahora en un experimento para ver si pueden inducir la evolución de adaptaciones, como las que ella identificó en las proteínas de las ranas, exponiendo generaciones de moscas a la nicotina y a las avispas, y criando después las moscas que sobrevivan.

Pescando venenos

Los animales venenosos deben hacer algo más que sobrevivir a sus propias toxinas; muchos de ellos necesitan también una forma de transportarlas de forma segura en su organismo hasta el lugar donde las necesitan para protegerse. Las ranas venenosas, por ejemplo —que obtienen sus toxinas de ciertas hormigas y ácaros de su dieta— deben transportar las toxinas desde su intestino hasta las glándulas de la piel.

Aurora Alvarez-Buylla, estudiante de doctorado en biología de la Universidad de Stanford, ha estado intentando averiguar qué genes y proteínas utilizan las ranas para este envío. Para ello, Alvarez-Buylla y sus colegas utilizaron una pequeña molécula que ella describe como un “anzuelo” para capturar proteínas que se unen a una toxina —pumiliotoxina— que ingieren las ranas. Un extremo del anzuelo tiene la forma de la pumiliotoxina, mientras que el otro lleva un tinte fluorescente. Cuando una proteína que normalmente se uniría a la pumiliotoxina se engancha al anzuelo similar, el tinte permite a los investigadores identificarla.

Alvarez-Buylla esperaba que su anzuelo recogiera proteínas similares a la saxifilina, que se cree que desempeña un papel en el transporte de toxinas en las ranas, u otras proteínas que transportan vitaminas (las vitaminas, al igual que las toxinas, normalmente se recogen de la dieta y luego se mueven por el cuerpo). En cambio, ella y sus compañeros encontraron una nueva proteína, similar a una proteína humana que transporta la hormona cortisol. Este nuevo transportador, descubrieron, puede unirse a múltiples alcaloides tóxicos diferentes encontrados en distintas especies de ranas venenosas. La similitud sugiere que las ranas han tomado prestado el sistema de transporte hormonal para transportar también toxinas, afirma Lauren O’Connell, asesora de doctorado de Alvarez-Buylla en Stanford y coautora del trabajo, que aún debe ser revisado formalmente por pares.

Según O’Connell, esto podría explicar por qué las ranas no se intoxican con las toxinas. A menudo, las hormonas solo se activan cuando una enzima se adhiere a su portador, liberando la hormona en el torrente sanguíneo. Del mismo modo, la nueva proteína puede unirse a la pumiliotoxina y otras toxinas e impedir que entren en contacto con partes del sistema nervioso de la rana donde podrían causar daño. Solo cuando las toxinas alcancen el punto adecuado de la piel de las ranas, la proteína transportadora de toxinas las liberará en las glándulas cutáneas, donde pueden almacenarse de forma segura.

En futuros trabajos, los científicos pretenden entender exactamente cómo la nueva proteína puede unirse a varios tipos diferentes de toxinas. Otras proteínas de unión a toxinas conocidas, como la saxifilina, tienden a unirse estrechamente a una sola toxina. “Lo especial de esta proteína es que es un poco promiscua en cuanto a quién se une, pero también hay cierta selectividad”, dice O’Connell. “¿Cómo funciona eso?”

Volverse tóxico

Mientras que las ranas venenosas obtienen definitivamente sus toxinas de los alimentos que ingieren, la fuente de las toxinas utilizadas por otros anfibios venenosos no siempre está clara. Al parecer, anfibios como los sapos pueden fabricar sus propios venenos.

Para demostrarlo, TJ Firneno, biólogo evolutivo de la Universidad de Denver, y sus colegas vaciaron manualmente las glándulas de toxinas de 10 especies de sapos apretando las glándulas (“Es como reventar un grano”, dice Firneno, y es inofensivo para los sapos), y luego observaron qué genes estaban más activos en esas glándulas 48 horas después. La hipótesis, dice Firneno, era que los genes especialmente activos después de vaciar las glándulas podrían estar implicados en la síntesis de toxinas.

Firneno y sus colegas identificaron varios genes activados que se sabe que forman parte de vías metabólicas para crear moléculas relacionadas con toxinas en plantas e insectos. Los genes identificados, según Firneno, pueden ayudar a los científicos a seguir investigando cómo fabrican los sapos sus toxinas.

Otros anfibios pueden depender de bacterias simbióticas para obtener sus toxinas. En Estados Unidos, los tritones del género Taricha figuran entre los animales más tóxicos del país. Aunque parecen inofensivos, los tritones individuales de algunas poblaciones de estas antiguas criaturas contienen suficiente tetrodotoxina para matar a numerosas personas. Muchos científicos creían que los tritones producían la toxina por sí mismos. Pero cuando un equipo de investigadores recogió bacterias de la piel de los tritones y cultivó cepas microbianas individuales, descubrió cuatro tipos de bacterias productoras de tetrodotoxina en la piel de los anfibios. Esto es similar a lo que ocurre con otras especies que contienen tetrodotoxina, como los cangrejos y los erizos de mar, donde los científicos coinciden en que las bacterias son la fuente de la toxina.

El origen de la toxina en estos tritones tiene ramificaciones más amplias, porque ellos —y las serpientes de jarretera que se los comen— son animales de referencia para lo que se ha considerado un ejemplo clásico de coevolución. Según algunos científicos, la capacidad de las serpientes para comerse a los tritones altamente tóxicos demuestra que han coevolucionado con ellos, adquiriendo resistencia para poder seguir comiéndoselos. Mientras tanto, los tritones han ido desarrollando una toxicidad cada vez mayor para mantener a raya a las serpientes. Los científicos se refieren a este tipo de competencia creciente como una carrera armamentística evolutiva.

Pero para que los tritones participen en esa carrera armamentística, tienen que controlar genéticamente la cantidad de toxina que producen para que pueda actuar la selección natural, afirma Gary Bucciarelli, ecólogo y biólogo evolutivo de la Universidad de California en Davis, coautor de una reevaluación de la idea de la carrera armamentística en el Annual Review of Animal Biosciences de 2022. Si la tetrodotoxina procede en realidad de bacterias presentes en la piel de los tritones, es más difícil ver cómo estos podrían aumentar la toxicidad. Los tritones podrían obligar a las bacterias a bombear más tetrodotoxina, dice Bucciarelli, pero no hay pruebas de que esto ocurra. “Desde luego, no se trata de una relación antagónica muy estrecha entre tritones y serpientes de jarretera”, afirma.

De hecho, en los lugares donde Bucciarelli trabaja en California, nunca ha visto a una serpiente de jarretera comerse a un tritón. “Si nos atenemos a la bibliografía, pensaríamos que hay serpientes de jarretera que se comen tritones a lo loco en la orilla de un arroyo o un estanque. Pero no es así”, afirma. En su lugar, la resistencia de las serpientes a la tetrodotoxina podría haber surgido por alguna otra razón, o incluso por casualidad evolutiva, dice.

Sin embargo, el origen de la toxina de los tritones dista mucho de estar claro. “El hecho de que haya bacterias que viven en la piel que hacen algo no significa que esa sea la fuente en los tritones”, afirma el biólogo Edmund Brodie III, uno de los científicos que planteó por primera vez la hipótesis de la carrera armamentística entre las serpientes y los tritones hace más de 30 años. Brodie señala que otros investigadores han descubierto que los tritones contienen moléculas que, basándose en sus estructuras, podrían formar parte de una vía biológica para que los tritones sinteticen su propia tetrodotoxina. Aun así, Brodie dice del estudio que demuestra que las bacterias halladas en los tritones pueden producir tetrodotoxina: “Es lo mejor que tenemos hasta ahora”.

Brodie cree que, de un modo u otro, los tritones controlan su producción de tetrodotoxina, ya sea fabricándola ellos mismos o manipulando de algún modo sus bacterias. La presencia de bacterias como tercer actor en la guerra entre tritones y serpientes lo convertiría en un sistema aún más interesante, afirma.

Uno de los principales obstáculos para determinar si los tritones pueden fabricar tetrodotoxina por sí mismos es que no se ha publicado el genoma completo de los tritones Taricha. “Tienen uno de los genomas más grandes que conocemos de cualquier animal”, afirma Brodie.

Estudiar las formas en que los animales venenosos se adaptan y utilizan las toxinas, al igual que gran parte de la investigación en ciencias básicas, tiene un interés inherente para los investigadores que buscan comprender el mundo que nos rodea. Pero a medida que el cambio climático y la destrucción de hábitats contribuyen a una pérdida continua de biodiversidad que ha afectado especialmente a los anfibios, estamos perdiendo especies que no solo tienen una importancia intrínseca como organismos únicos, sino que también son fuentes de medicamentos que pueden salvar y mejorar vidas, afirma Tarvin.

La epibatidina, la tetrodotoxina y otros compuestos afines, por ejemplo, se han investigado como posibles analgésicos no opiáceos cuando se administran en dosis minúsculas y controladas.

“Estamos perdiendo estas sustancias químicas”, dice Tarvin. “Podríamos llamarlos diversidad química en riesgo de extinción”.

Artículo traducido por Debbie Ponchner