Nuevas estrategias para combatir la disparidad racial en la insuficiencia renal

El resultado fue emocionante. Trece personas con insuficiencia renal grave a las que se había administrado un nuevo tipo de fármaco durante tres meses habían visto cómo, en promedio, la cantidad de proteína que patológicamente se filtraba en su orina se reducía en casi un 50 %. En esta prueba elemental de la función renal, algunos participantes vieron una mejora de más del 70 %.

Pero hay otras cosas que hacen que este ensayo clínico, publicado en marzo de 2023, destaque aún más.

El primero es la rapidez con la que un descubrimiento científico dio lugar a una terapia dirigida. El fármaco —denominado inaxaplin— se dirige a una proteína llamada APOL1, vinculada por primera vez a la enfermedad renal hace solo 14 años. Y la empresa que está detrás del fármaco, Vertex Pharmaceuticals, con sede en Boston, solo empezó a trabajar en APOL1 en 2015.

La segunda es que los resultados sugieren una forma de abordar una de las disparidades sanitarias raciales más marcadas de Estados Unidos: la tasa de insuficiencia renal de los estadounidenses de raza negra, más de tres veces superior a la de los de ascendencia europea.

Todos los voluntarios del estudio de Vertex fueron afroamericanos. Pero la razón por la que fueron reclutados fue por las versiones que tenían del gen que lleva las instrucciones para fabricar APOL1. Ciertas variantes del gen APOL1, denominadas G1 y G2, están relacionadas con la insuficiencia renal. Los participantes en el ensayo eran portadores de dos G1, dos G2 o una de cada.

Estas variantes genéticas se descubrieron en dos estudios realizados en Estados Unidos en 2010, exclusivamente en personas de raza negra. Portar solo una de las variantes no tiene prácticamente consecuencias para la salud renal, pero poseer dos supone un riesgo estimado de entre el 15 % y el 20 % de sufrir una enfermedad renal a lo largo de la vida.

Y las variantes son sorprendentemente comunes. Se calcula que la proporción de estadounidenses de raza negra que tienen dos de ellas ronda el 13 %.

“Si buscáramos en la literatura variantes genéticas tan comunes y potentes”, afirma David Friedman, nefrólogo de la Universidad de Harvard que codescubrió las variantes, “sería difícil encontrar más de dos o tres en la misma categoría general”.

Friedman y su colega de Harvard, el investigador de enfermedades renales Martin Pollak, proponen que la razón de esa alta frecuencia tiene sus raíces en la historia. Descubrieron que tener solo una copia de una variante G1 o G2 protege contra una forma mortal de la enfermedad del sueño africana.

La distribución mundial de estas variantes APOL1 indica que probablemente se originaron y propagaron rápidamente en África Occidental, donde la enfermedad del sueño es endémica. Dado que la mayoría de los estadounidenses de raza negra descienden de africanos occidentales traídos a Estados Unidos como esclavos, las variantes siguen siendo frecuentes entre la población negra de Norteamérica.

Estos descubrimientos han replanteado una disparidad palpable en la práctica diaria de los nefrólogos. Antes se solía atribuir a factores socioeconómicos el hecho de que más del 35 % de los estadounidenses con insuficiencia renal sean de raza negra, a pesar de que solo representan alrededor del 12 % de la población, afirma Marva Moxey-Mims, nefróloga pediátrica del Hospital Nacional Infantil de Washington. Estos factores desempeñan un papel importante, afirma. “Pero disponer de datos científicos sólidos que digan: ‘Hay una razón biológica por la que este grupo de personas puede desarrollar enfermedad renal crónica a un ritmo mucho mayor que otros’, creo que fue casi como un suspiro de alivio, de que hay algo más”.

Moxey-Mims y sus colegas esperan ahora utilizar el tamizaje de APOL1 para transformar las políticas en torno al trasplante de riñón. Además, Vertex está probando inaxaplin en un ensayo a gran escala controlado con placebo, por lo que hay grandes esperanzas de que pronto se amplíen las opciones médicas para las decenas de millones de personas de todo el mundo cuyos genes APOL1 los ponen en riesgo de insuficiencia renal.

Efectos secundarios de la evolución

La insuficiencia renal tiene muchas causas. Suele ser consecuencia de la diabetes o la hipertensión, pero a veces también de enfermedades infecciosas como el VIH o el lupus, una enfermedad autoinmune. Ocasionalmente, se produce de forma aislada, como en una enfermedad llamada glomeruloesclerosis segmentaria focal (GEFS). La GEFS suele afectar a niños o adultos jóvenes y provoca la degeneración de los riñones sin otros signos de enfermedad. Todos los voluntarios del pequeño ensayo de inaxaplina 2023 padecían GEFS, que ha sido fundamental para descubrir la importancia de APOL1.

La marcada disparidad racial existente en Estados Unidos, según la cual la insuficiencia renal terminal afecta aproximadamente al 7,5 % de los afroamericanos, frente al 2 % de los estadounidenses de ascendencia europea, está claramente documentada desde hace décadas. En la década de 2000, los investigadores sospechaban que la genética contribuía a ello. Observaron que la insuficiencia renal suele ser hereditaria en las familias afroamericanas. Y los estudios que controlaban factores como la pobreza, el acceso deficiente a la atención sanitaria, la diabetes y la hipertensión no podían explicar totalmente la disparidad.

En 2008, los genetistas demostraron que una zona del cromosoma 22 humano se relacionaba con la GEFS y con casos de insuficiencia renal no diabética en afroamericanos. Después, en 2010, dos grupos de investigación, uno de ellos el de Pollak y Friedman, establecieron que las variantes G1 y G2 de APOL1 eran las responsables.

En aquel momento, APOL1 era ajeno a los biólogos renales. Pero era conocido por los parasitólogos que estudian los protozoos unicelulares llamados tripanosomas —algunos de los cuales causan la enfermedad del sueño africana—.

Los investigadores habían demostrado anteriormente que las proteínas APOL1 que circulan en la sangre provocan inmunidad natural contra una especie de tripanosoma, aunque no contra los tripanosomas que causan la enfermedad del sueño. Friedman y Pollak demostraron que tanto la variante G1 como la G2 podían matar una especie de tripanosoma que causa la enfermedad del sueño. Y, lo que es más importante, una persona solo necesita una dosis de G1 o G2 para estar protegida.

Los estudios muestran que G1 y G2 representan aproximadamente la mitad de todos los genes APOL1 en Ghana y Nigeria, por lo que la hipótesis actual es que hace entre 5.000 y 10.000 años, las mutaciones que dieron lugar a G1 y G2 se produjeron en África Occidental y se extendieron rápidamente en la región, aunque no tanto en el resto del continente africano, porque conferían inmunidad contra la enfermedad del sueño.

El ejemplo clásico de este tipo de evolución es la anemia falciforme. En ese caso, tener una versión de un gen relacionado con la enfermedad (para la proteína sanguínea beta-hemoglobina) protege contra la malaria, pero tener dos provoca la anemia falciforme. Como precio por la protección general contra un parásito letal, una fracción de la población adquiere dos variantes de la anemia falciforme y desarrolla una enfermedad grave.

El APOL1, la enfermedad del sueño y la enfermedad renal parecen seguir un patrón evolutivo similar.

Un gen enigmático

Los biólogos del riñón aún no saben cómo las variantes G1 y G2 de APOL1 modifican la función renal. El gen en sí solo existe en un puñado de especies de primates; los riñones de los chimpancés y de los roedores con los que suelen trabajar los investigadores médicos funcionan perfectamente sin APOL1. Los parasitólogos incluso descubrierion a un hombre sin genes APOL1 funcionales cuyos riñones parecían funcionar perfectamente.

Hoy en día, los investigadores están de acuerdo en que la proteína APOL1 permite el paso de iones a través de las membranas biológicas, y que las versiones G1 y G2 son hiperactivas o tienen algún tipo de actividad tóxica alterada. Varios científicos plantean la hipótesis de que esto altera las membranas de las células renales o compromete algún componente interno de la célula. “No creo que nadie pueda afirmar con seguridad que conoce el mecanismo”, afirma Friedman, autor junto con Pollak de una revisión general del gen APOL1 y la enfermedad renal en el número de 2020 del Annual Review of Physiology.

Curiosamente, tener dos copias de G1 o G2 aumenta el riesgo de desarrollar múltiples tipos de enfermedad renal. La probabilidad de padecer GEFS se multiplica por 17, y la de enfermedad renal inducida por hipertensión, entre 7 y 11 veces. El riesgo de otros trastornos renales aumenta moderadamente, aunque las variantes no parecen afectar al riesgo de enfermedad renal relacionada con la diabetes. Sorprendentemente, las personas portadoras de dos variantes de riesgo que contraen el VIH tienen decenas de veces más probabilidades de desarrollar una enfermedad renal.

Pero a pesar de los riesgos elevados, la mayoría de las personas con un genotipo de alto riesgo no desarrollan enfermedad renal. Moxey-Mimms lo explica así: los genes probablemente hacen que una persona sea vulnerable a otros factores de riesgo, como la hipertensión, ciertas infecciones víricas u otras agresiones ambientales. “Es un segundo, o tal vez un tercer factor, el que hace que se desarrolle la enfermedad renal”, afirma.

No obstante, la implicación decisiva de APOL1 significa que, independientemente de la forma de enfermedad renal que padezca una persona, si tiene el genotipo de alto riesgo se considera que padece una enfermedad renal mediada por APOL1. Y los nefrólogos creen que los fármacos dirigidos a APOL1 tratarán o prevendrán la enfermedad en esas personas.

Nuevos medicamentos

Para los investigadores, las nuevas funciones que introducen G1 y G2 implicaban inmediatamente que las terapias debían dirigirse a reducir la función de la proteína APOL1. Las probabilidades de que fueran seguras eran buenas, razonaron los científicos, ya que APOL1 parece prescindible para la función renal rutinaria. “Aquí tenemos un gen que, si no existiera, estarías bien”, dice Pollak. “Así que se puede inactivar APOL1 — lo puedes inactivar totalmente—”.

Varias empresas están llevando a cabo programas de APOL1. AstraZeneca se ha asociado con Ionis, con sede en California, para desarrollar una terapia genética que reduzca la producción de la proteína APOL1. En mayo, las empresas presentaron un pequeño ensayo de seguridad (fase 1) en el que se redujeron los niveles sanguíneos de la proteína APOL1 en voluntarios sin efectos secundarios graves. Según un portavoz de AstraZeneca, las empresas están decidiendo si iniciar un ensayo de fase 2 para comprobar los efectos del tratamiento en la enfermedad.

El enfoque de Vertex de crear una pequeña molécula que bloquee la proteína APOL1 también está siendo adoptado por Maze Therapeutics, una pequeña empresa de biotecnología del sur de San Francisco. En diciembre de 2023, Maze anunció que iniciaba ensayos de seguridad en personas.

Pero el ensayo de fase 2/3 controlado con placebo de Vertex, con más de 400 personas, es el centro de atención actual. A diferencia del ensayo anterior centrado en la GEFS, este estudio —cuya finalización está prevista para 2026— está investigando múltiples tipos de enfermedad renal en personas con dos variantes del gen APOL1, incluidos niños de tan solo 10 años cuyos riñones están fallando.

Únase al canal de WhatsApp de Knowable en español

Haga clic aquí

Ogo Egbuna, vicepresidente de desarrollo clínico de Vertex, prevé que los participantes reciban el fármaco durante unos dos años. El estudio evaluará varios marcadores de la salud renal y el tiempo que tardan las personas en evolucionar hacia la diálisis, el trasplante o la muerte.

Pollak, que junto con Friedman ha sido consultor de Vertex, se muestra optimista en este campo. “Estoy convencido de que el enfoque general que están adoptando algunas de estas empresas va a ser eficaz”, afirma.

Implicaciones para los trasplantes

Los conocimientos sobre APOL1 pueden transformar la nefrología de otra manera: reduciendo potencialmente la escasez crónica de riñones disponibles para trasplante.

Cuando los riñones fallan, la diálisis puede ayudar. Pero el trasplante es la opción más eficaz y que ofrece una mejor calidad de vida, siempre que el órgano implantado funcione bien.

Para evaluar la probabilidad de que esto ocurra, los médicos clasifican los posibles órganos para trasplante utilizando una escala de 10 factores. Como los riñones donados por afroamericanos han fallado históricamente, en promedio, más rápido que los de otros grupos, uno de los criterios es si el donante es negro. “Tal y como se hace el cálculo”, dice Moxey-Mims, “esto rebaja automáticamente la categoría del riñón”.

Pero pequeños estudios publicados desde 2011 indican que un factor importante en este caso es probablemente el genotipo APOL1 . “Aquellos donantes negros que no tenían dos alelos de alto riesgo: su riñón donado duró tanto como el de cualquier otra persona”, afirma Moxey-Mims.

Estos estudios ya han llevado a algunos centros de trasplante estadounidenses a rechazar riñones de personas con genotipos APOL1 de alto riesgo. Pero en un intento de unificar la política de trasplantes, Moxey-Mims preside una investigación que traza la longevidad de los riñones donados por afroamericanos en más de 2.600 trasplantes según los genes APOL1 de los donantes.

Moxey-Mims espera publicar los resultados preliminares en 2025. Si confirman los resultados anteriores, el genotipo APOL1 podría acabar sustituyendo a la raza en la lista de verificación de trasplantes. “Si resulta que esta persona de ascendencia africana no tiene dos alelos de alto riesgo”, dice, “entonces no hay razón para descartar ese riñón o rebajarlo de categoría”.

Dado que alrededor del 87 % de los afroamericanos no tienen dos copias de variantes genéticas de alto riesgo, esto podría aumentar significativamente el número de riñones disponibles.

Garantizar un futuro brillante

Inaxaplin es una “terapéutica potencialmente asombrosa”, afirma Neil Powe, médico de la Universidad de California en San Francisco que investiga las enfermedades renales y las disparidades raciales en materia de salud. (Powe no participa en los ensayos de inaxaplina.) Las intervenciones clínicas que hacen un uso específico de APOL1, dice, abren la puerta a la promoción de la “equidad de precisión”, en la que las disparidades en las enfermedades entre grupos se abordan mediante la comprensión de las múltiples causas —y luego identificando y abordando los factores que son más importantes para los individuos—.

Pero el éxito dependerá de que los fármacos lleguen a las personas adecuadas y antes de que los riñones sufran daños irreversibles. Para ello, según los investigadores, será necesario realizar análisis genéticos eficaces con sensibilidad social, y las personas sanas, pero con riesgo genético podrían beneficiarse de mediciones periódicas de las proteínas en la orina.

No está claro en qué medida las terapias APOL1 podrían eliminar la disparidad racial existente en EE.UU. en las tasas de enfermedad renal. Friedman se muestra más optimista sobre el impacto en los jóvenes, donde las disparidades en la enfermedad renal son especialmente evidentes.

Y, por supuesto, no se trata solo de un problema estadounidense. Moxey-Mims asistió recientemente a una reunión en Ghana en la que los delegados locales querían garantías de que los medicamentos APOL1 estarían disponibles en toda África Occidental. Dice que citaron las estructuras de precios que las empresas farmacéuticas aplican para garantizar que los medicamentos contra el VIH estén disponibles en los países de renta baja y media como modelo para garantizar que los medicamentos APOL1 lleguen al mayor número de personas posible.

El reto tampoco termina en África Occidental. “Tendrá que estar en todas partes”, dice Moxey-Mims, “dondequiera que esté la diáspora africana”.

Artículo traducido por Debbie Ponchner